一项确定复发性胶质母细胞瘤中最佳 Atezolizumab 生物标志物的多中心试验。摩押审判 (MOAB)

纳入标准：

1. 年龄≥18岁
2. 病理证实的 GBM、IDHwt
3. 放疗和 TMZ 后首次或第二次复发的临床或放射学证据。 注意：如果 MRI 结果不确定是真进展还是假进展，则需要在开始研究药物之前进行诊断性活检。
4. 原发性 GBM 初步诊断可获得的组织

5. 充足的器官功能：

   1. 血红蛋白≥9克/分升
   2. 血小板计数 ≥ 75,000/μl
   3. 中性粒细胞计数≥1000个/mm3
   4. 肌酐 ≤ 1.5 x ULN（使用 Cockcroft-Gault 公式计算）
   5. 总胆红素 ≤ 1.5 x ULN（例外：参与者已知或怀疑患有吉尔伯特综合症，直接和/或间接胆红素的额外实验室测试支持该诊断。 在这些情况下，总胆红素≤ 3.0 x ULN 是可以接受的。）
   6. 碱性磷酸酶 (ALP) ≤ 2.5 x 正常上限 (ULN)
   7. AST 和 ALT ≤ 2.5 x ULN
   8. 血清白蛋白≥25克/升（2.5克/分升）
   9. 凝血酶原和部分凝血活酶时间 ≤ 1.2 x ULN
6. 卡诺夫斯基性能状态（KPS）≥ 70%

7. 患者或伴侣符合以下标准之一：

   1. 无生育潜力（即性行为不活跃，生理上无法怀孕，包括任何绝经后或手术不育的女性，或任何接受过输精管结扎术的男性）。 手术绝育女性被定义为有记录的子宫切除术和/或双侧卵巢切除术或输卵管结扎术的女性。 本研究中绝经后的定义是一年没有月经。 或者
   2. 有生育能力，并同意使用以下其中一种避孕方法：经批准的激素避孕药（例如避孕药、避孕贴、埋植剂或输液）、宫内节育器或屏障避孕法（例如避孕套或隔膜） ）与杀精剂一起使用。
8. 患者入组研究时需要签署经机构审查委员会 (IRB) 批准的知情同意书。 患者必须能够阅读和理解知情同意文件，并且必须签署知情同意书，表明他们了解本研究的研究性质。
9. 筛查时 HIV 检测呈阴性，但以下情况除外：筛查时 HIV 检测呈阳性的患者符合资格，前提是他们在抗逆转录病毒治疗中表现稳定、CD4 计数 > 200/μL，并且病毒载量不可检测
10. 筛查时乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 检测呈阴性。 筛查时乙型肝炎核心抗体 (HBcAb) 检测呈阴性，或筛查时总 HBcAb 检测呈阳性，随后乙型肝炎病毒 (HBV) DNA 检测呈阴性 注意：仅对 HBsAg 检测呈阴性的患者进行 HBV DNA 检测总 HBcAb 检测呈阳性。
11. 筛查时丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体检测呈阴性，或筛查时 HCV 抗体检测呈阳性，随后 HCV RNA 检测呈阴性 注意：HCV RNA 检测必须对 HCV 抗体检测呈阳性的患者进行。

排除标准：

1. 在研究治疗期间或阿特珠单抗治疗最终剂量 5 个月内怀孕或哺乳或打算怀孕

   a) 对于有生育能力的女性：同意保持禁欲（避免异性性交）或使用如下定义的避孕方法： i) 女性在治疗期间必须保持禁欲或使用每年失败率 < 1% 的避孕方法并在最后一次阿替利珠单抗给药后持续 5 个月。 每年失败率<1%的避孕方法包括双侧输卵管结扎、男性绝育、抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内节育器和铜宫内节育器。 应根据临床试验的持续时间以及患者偏好和惯常的生活方式来评估禁欲的可靠性。 定期禁欲（例如日历法、排卵法、症状测温法或排卵后法）和停药并不是充分的避孕方法。 如果当地指南或法规有要求，当地认可的适当避孕方法以及有关禁欲可靠性的信息将在当地知情同意书中予以描述。

   ii) 如果女性处于初潮后，未达到绝经后状态（闭经连续 ≥ 12 个月且除绝经外无明确原因），且未接受绝育手术（切除卵巢、输卵管），则该妇女具有生育潜力和/或子宫）或研究者确定的其他原因（例如，苗勒管发育不全）。 根据这个定义，输卵管结扎的女性具有生育潜力。 生育潜力的定义可根据当地指南或要求进行调整。

   b) 对于有怀孕女性伴侣和/或有生育潜力女性伴侣的男性：同意保持禁欲（避免异性性交）或使用安全套并避免捐献精子。

   i) 对于有生育能力的女性伴侣或怀孕的女性伴侣，男性必须在最后一次阿替利珠单抗治疗后 5 个月的治疗期间保持禁欲或使用避孕套，以避免暴露胚胎。 男性必须避免在同一时期捐献精子。 应根据临床试验的持续时间以及患者偏好和惯常的生活方式来评估禁欲的可靠性。 定期禁欲（例如日历、排卵、症状体温或排卵后方法）和停药并不是预防药物暴露的充分方法。 如果当地指南或法规有要求，有关禁欲可靠性的信息将在当地知情同意书中描述。

2. 既往接受免疫疗法治疗
3. 活检前 4 周内接受过贝伐珠单抗治疗。 注意：如果需要控制炎症副作用，则允许使用贝伐珠单抗 5-7mg/kg Q 3/52 最多 3 个周期

4. 在开始研究治疗前 2 周内接受全身免疫抑制药物治疗（包括但不限于超过 2 mg 地塞米松或同等皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗 TNF-a 药物），或预期在研究治疗期间需要全身免疫抑制药物，但以下情况除外：

   1. 接受急性、低剂量全身性免疫抑制剂药物或一次性脉冲剂量全身性免疫抑制剂药物（例如，针对对比剂过敏，使用 48 小时皮质类固醇）的患者有资格参加该研究。
   2. 接受盐皮质激素（例如氟氢可的松）、治疗慢性阻塞性肺病（COPD）或哮喘的皮质类固醇或治疗体位性低血压或肾上腺功能不全的低剂量皮质类固醇的患者有资格参加该研究。
5. 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏反应史
6. 已知对中国仓鼠卵巢细胞产品或阿特珠单抗制剂的任何成分过敏

7. 活动性自身免疫性疾病或免疫缺陷，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿、干燥综合征、格林-巴利综合征或多发硬化症（有关自身免疫性疾病和免疫缺陷的更全面列表，请参阅第 16.5 节中的附录 E），但以下情况除外：

   1. 有自身免疫相关甲状腺功能减退病史且正在服用甲状腺替代激素的患者有资格参加该研究。
   2. 接受胰岛素治疗且病情得到控制的 1 型糖尿病患者有资格参加该研究。
   3. 患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病表现的白癜风患者（例如，排除银屑病关节炎患者），只要满足以下所有条件，就有资格参加本研究：

   i) 皮疹必须覆盖 < 10% 的体表面积 ii) 疾病在基线时得到良好控制，仅需要低效局部皮质类固醇 iii) 未出现需要补骨脂素加紫外线 A 辐射、甲氨蝶呤的基础病症急性恶化的情况、维A酸类药物、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂，或在过去 12 个月内使用过高效或口服皮质类固醇。

8. 放射治疗后 < 12 周，除非先前放射野外的疾病进展或 2 次进展性 MRI（间隔 4 周）； （以避免招募出现假性进展的患者）
9. 手术禁忌症
10. 开始研究治疗前 3 个月内患有严重心血管疾病（例如纽约心脏协会 II 级或以上心脏病、心肌梗死或脑血管意外）、不稳定心律失常或不稳定心绞痛
11. 在开始研究治疗前 4 周内进行过除诊断以外的重大外科手术，或预计在研究期间需要进行重大外科手术
12. 筛查前 12 个月内有恶性肿瘤病史，转移或死亡风险可忽略不计的恶性肿瘤（例如 5 年 OS 率 > 90%）除外，例如经过充分治疗的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、局限性前列腺癌、原位导管癌或 1 期子宫癌。
13. 开始研究治疗前 4 周内发生严重感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎住院，或任何可能影响患者安全的活动性感染
14. 在开始研究治疗前 4 周内使用减毒活疫苗进行治疗，或在 atezolizumab 治疗期间或在 atezolizumab 最终剂量后 5 个月内预计需要此类疫苗
15. 在开始研究治疗前 28 天内接受研究性治疗
16. 既往接受过 CD137 激动剂或免疫检查点阻断疗法的治疗，包括抗 CTLA-4、抗 PD-1 和抗 PD-L1 治疗抗体
17. 不受控制的胸腔积液、心包积液或腹水需要反复引流手术（每月一次或更频繁）。 允许留置导管（例如 PleurX）的患者。
18. 不受控制或有症状的高钙血症（离子钙 > 1.5 mmol/L、钙 > 12 mg/dL 或校正血清钙 > ULN）
19. 活动性结核病
20. 有特发性肺纤维化、机化性肺炎（例如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎或特发性肺炎病史，或有活动性肺炎的证据。 允许有放射野放射性肺炎病史（纤维化）。
21. 在开始研究治疗前 2 周内使用治疗性口服或静脉注射抗生素进行治疗。 接受预防性抗生素（例如，预防尿路感染或慢性阻塞性肺病恶化）的患者有资格参加该研究。
22. 既往同种异体干细胞或实体器官移植