Et multicenterforsøg for at identificere optimale Atezolizumab-biomarkører i forbindelse med tilbagevendende glioblastom. MOAB-forsøget (MOAB)

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥ 18 år
2. Patologisk bekræftet GBM, IDHwt
3. Kliniske eller radiologiske tegn på første eller anden recidiv efter stråling og TMZ. Bemærk: En diagnostisk biopsi er påkrævet før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, hvis der er usikkerhed om, at MRI-resultaterne er sand progression versus pseudoprogression.
4. Væv tilgængeligt fra indledende diagnose af primær GBM

5. Tilstrækkelig organfunktion:

   1. Hæmoglobin ≥ 9 g/dl
   2. Blodpladeantal ≥ 75.000/µl
   3. Neutrofiltal ≥ 1000 celler/mm3
   4. Kreatinin ≤ 1,5 x ULN (beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen)
   5. Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN (undtagelse: Deltageren har kendt eller har mistanke om Gilberts syndrom, for hvilket yderligere laboratorietest af direkte og/eller indirekte bilirubin understøtter denne diagnose. I disse tilfælde er en total bilirubin på ≤ 3,0 x ULN acceptabel.)
   6. Alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 x øvre normalgrænse (ULN)
   7. AST og ALT ≤ 2,5 x ULN
   8. Serumalbumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
   9. Prothrombin og partielle tromboplastintider ≤ 1,2 x ULN
6. Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70 %

7. Patient eller partner(e) opfylder et af følgende kriterier:

   1. Ikke-fertilbar potentiale (dvs. ikke seksuelt aktiv, fysiologisk ude af stand til at blive gravid, inklusive enhver kvinde, der er postmenopausal eller kirurgisk steril, eller enhver mand, der har fået foretaget en vasektomi). Kirurgisk sterile hunner defineres som dem med en dokumenteret hysterektomi og/eller bilateral oophorektomi eller tubal ligering. Postmenopausal i denne undersøgelses formål defineres som 1 år uden menstruation.; eller
   2. Den fødedygtige potentiale og accepterer at bruge en af ​​følgende præventionsmetoder: godkendte hormonelle præventionsmidler (f.eks. p-piller, plastre, implantater eller infusioner), en intrauterin enhed eller en barrieremetode til prævention (f.eks. et kondom eller diafragma ) bruges sammen med sæddræbende middel.
8. En underskrevet formular til informeret samtykke godkendt af Institutional Review Board (IRB) vil være påkrævet for patientindskrivning i undersøgelsen. Patienter skal være i stand til at læse og forstå dokumentet om informeret samtykke og skal underskrive det informerede samtykke, hvilket angiver, at de er opmærksomme på undersøgelsens karakter af denne undersøgelse.
9. Negativ HIV-test ved screening, med følgende undtagelse: Patienter med en positiv HIV-test ved screening er berettigede, forudsat at de er stabile på antiretroviral behandling, har et CD4-tal > 200/µL og har en uopdagelig viral belastning
10. Negativ hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) test ved screening. Negativ total hepatitis B kerne antistof (HBcAb) test ved screening eller positiv total HBcAb test efterfulgt af en negativ hepatitis B virus (HBV) DNA test ved screening Bemærk: HBV DNA testen udføres kun for patienter, der har en negativ HBsAg test og en positiv total HBcAb-test.
11. Negativ hepatitis C-virus (HCV) antistoftest ved screening eller positiv HCV-antistoftest efterfulgt af en negativ HCV RNA-test ved screening Bemærk: HCV RNA-testen skal udføres for patienter, der har en positiv HCV-antistoftest.

Ekskluderingskriterier:

1. Graviditet eller amning eller intention om at blive gravid under undersøgelsesbehandling eller inden for 5 måneder efter sidste dosis atezolizumab-behandling

   a) For kvinder i den fødedygtige alder: Accepter at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller brug svangerskabsforebyggende metoder som defineret nedenfor: i) Kvinder skal forblive afholdende eller bruge svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på < 1 % om året i behandlingsperioden og i 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab. Eksempler på svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på < 1 % pr. år omfatter bilateral tubal ligering, mandlig sterilisering, hormonelle svangerskabsforebyggende midler, der hæmmer ægløsning, hormonfrigivende intrauterine anordninger og intrauterine kobberanordninger. Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrækkelige præventionsmetoder. Hvis det kræves i henhold til lokale retningslinjer eller regulativer, vil lokalt anerkendte passende præventionsmetoder og information om pålideligheden af ​​abstinens blive beskrevet i den lokale Informed Consent Form.

   ii) En kvinde er i den fødedygtige alder, hvis hun er postmenarkal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen) og ikke har gennemgået kirurgisk sterilisation (fjernelse af æggestokke, æggeledere) og/eller uterus) eller en anden årsag som bestemt af investigator (f.eks. Müllerian agenesis). I henhold til denne definition er en kvinde med en tubal ligering i den fødedygtige alder. Definitionen af ​​den fødedygtige potentiale kan tilpasses til lokale retningslinjer eller krav.

   b) For mænd med gravide kvindelige partnere og/eller kvindelige partnere i den fødedygtige alder: Accepter at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller brug kondom og undlad at donere sæd.

   i) Med en kvindelig partner i den fødedygtige alder eller gravid kvindelig partner skal mænd forblive afholdende eller bruge kondom under behandlingsperioden i 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab for at undgå at udsætte embryonet. Mænd skal afholde sig fra at donere sæd i samme periode. Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrækkelige metoder til at forhindre lægemiddeleksponering. Hvis det kræves i henhold til lokale retningslinjer eller regler, vil oplysninger om pålideligheden af ​​abstinens blive beskrevet i den lokale Informed Consent Form.

2. Forudgående behandling med immunterapi
3. Forudgående behandling med bevacizumab inden for 4 uger før biopsi. Bemærk: Bevacizumab vil om nødvendigt være tilladt for at kontrollere inflammatoriske bivirkninger 5-7 mg/kg Q 3/52 i op til 3 cyklusser

4. Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, mere end 2 mg dexamethason eller tilsvarende kortikosteroider, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og anti-TNF-a-midler) inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medicin under undersøgelsesbehandling, med følgende undtagelser:

   1. Patienter, der modtog akut, lavdosis systemisk immunsuppressiv medicin eller en engangs pulsdosis systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. 48 timers kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalificerede til undersøgelsen.
   2. Patienter, der fik mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison), kortikosteroider mod kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) eller astma eller lavdosis kortikosteroider til ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er kvalificerede til undersøgelsen.
5. Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaktioner på kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
6. Kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller over for enhver komponent i atezolizumab-formuleringen

7. Aktiv autoimmun sygdom eller immundefekt, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antistofsyndrom, Wegener granulomatosis, Guillagrens syndrom, eller multipelt syndrom, sklerose (se bilag E i afsnit 16.5 for en mere omfattende liste over autoimmune sygdomme og immundefekter), med følgende undtagelser:

   1. Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme, som er på thyreoidea-erstatningshormon, er kvalificerede til undersøgelsen.
   2. Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur, er kvalificerede til undersøgelsen.
   3. Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisgigt udelukket) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:

   i) Udslæt skal dække < 10 % af kropsoverfladen ii) Sygdommen er velkontrolleret ved baseline og kræver kun lavpotente topikale kortikosteroider iii) Der har ikke været nogen forekomst af akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat , retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder.

8. < 12 uger fra strålebehandling, medmindre progressiv sygdom uden for tidligere strålefelt eller 2 progressive MRI'er med 4 ugers mellemrum; (for at undgå at indskrive patienter med pseudoprogression)
9. Kontraindikation til operation
10. Betydelig kardiovaskulær sygdom (såsom New York Heart Association klasse II eller større hjertesygdom, myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) inden for 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, ustabil arytmi eller ustabil angina
11. Større kirurgisk indgreb, bortset fra til diagnose, inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for en større kirurgisk procedure under undersøgelsen
12. Anamnese med malignitet inden for 12 måneder før screening, med undtagelse af maligniteter med en ubetydelig risiko for metastaser eller død (f.eks. 5-års OS-rate > 90%), såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen, non-melanom hudcarcinom, lokaliseret prostatacancer, duktalt carcinom in situ eller stadium 1 livmoderkræft.
13. Alvorlig infektion inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, inklusive, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse på grund af komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse eller enhver aktiv infektion, der kan påvirke patientsikkerheden
14. Behandling med en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for en sådan vaccine under behandling med atezolizumab eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab
15. Behandling med forsøgsbehandling inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
16. Tidligere behandling med CD137-agonister eller immuncheckpoint-blokadeterapier, herunder anti-CTLA-4, anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer
17. Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer (en gang om måneden eller oftere). Patienter med indlagt katetre (f.eks. PleurX) er tilladt.
18. Ukontrolleret eller symptomatisk hypercalcæmi (ioniseret calcium > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL eller korrigeret serumcalcium > ULN)
19. Aktiv tuberkulose
20. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret pneumonitis eller idiopatisk pneumonitis eller tegn på aktiv pneumonitis. Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt.
21. Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. for at forhindre en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er kvalificerede til undersøgelsen.
22. Forudgående transplantation af allogene stamceller eller faste organer