Um ensaio multicêntrico para identificar biomarcadores ideais de atezolizumabe no cenário de glioblastoma recorrente. O julgamento MOAB (MOAB)

Critério de inclusão:

1. Idade ≥ 18 anos
2. GBM patologicamente confirmado, IDHwt
3. Evidência clínica ou radiológica de primeira ou segunda recorrência após radiação e TMZ. Nota: Uma biópsia diagnóstica é necessária antes do início do medicamento do estudo se houver incerteza sobre os achados da ressonância magnética serem uma progressão verdadeira versus pseudoprogressão.
4. Tecido disponível desde o diagnóstico inicial de GBM primário

5. Função adequada do órgão:

   1. Hemoglobina ≥ 9 g/dl
   2. Contagem de plaquetas ≥ 75.000/µl
   3. Contagem de neutrófilos ≥ 1000 células/mm3
   4. Creatinina ≤ 1,5 x LSN (calculada usando a fórmula Cockcroft-Gault)
   5. Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (Exceção: o participante conhece ou suspeita de Síndrome de Gilbert para a qual testes laboratoriais adicionais de bilirrubina direta e/ou indireta apoiam este diagnóstico. Nestes casos, uma bilirrubina total ≤ 3,0 x LSN é aceitável.)
   6. Fosfatase alcalina (ALP) ≤ 2,5 x limite superior do normal (LSN)
   7. AST e ALT ≤ 2,5 x LSN
   8. Albumina sérica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
   9. Tempos de protrombina e tromboplastina parcial ≤ 1,2 x LSN
6. Status de desempenho de Karnofsky (KPS) ≥ 70%

7. Paciente ou parceiro(s) atendem a um dos seguintes critérios:

   1. Potencial não reprodutivo (ou seja, não sexualmente ativo, fisiologicamente incapaz de engravidar, incluindo qualquer mulher na pós-menopausa ou cirurgicamente estéril, ou qualquer homem que tenha feito vasectomia). Mulheres cirurgicamente estéreis são definidas como aquelas com histerectomia documentada e/ou ooforectomia bilateral ou laqueadura tubária. A pós-menopausa para fins deste estudo é definida como 1 ano sem menstruação.; ou
   2. Potencial para engravidar e concorda em usar um dos seguintes métodos de controle de natalidade: contraceptivos hormonais aprovados (por exemplo, pílulas anticoncepcionais, adesivos, implantes ou infusões), um dispositivo intrauterino ou um método contraceptivo de barreira (por exemplo, um preservativo ou diafragma ) usado com espermicida.
8. Um formulário de consentimento informado assinado e aprovado pelo Institutional Review Board (IRB) será necessário para a inscrição do paciente no estudo. Os pacientes devem ser capazes de ler e compreender o documento de consentimento informado e devem assinar o consentimento informado indicando que estão cientes da natureza investigacional deste estudo.
9. Teste de HIV negativo na triagem, com a seguinte exceção: pacientes com teste de HIV positivo na triagem são elegíveis desde que estejam estáveis ​​em terapia antirretroviral, tenham contagem de CD4 > 200/µL e tenham carga viral indetectável
10. Teste de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) negativo na triagem. Teste de anticorpo central total da hepatite B (HBcAb) negativo na triagem, ou teste de HBcAb total positivo seguido por um teste de DNA do vírus da hepatite B (HBV) negativo na triagem Observação: O teste de DNA do HBV será realizado apenas para pacientes com teste HBsAg negativo e um teste HBcAb total positivo.
11. Teste de anticorpos contra o vírus da hepatite C (HCV) negativo no rastreio, ou teste de anticorpos contra o HCV positivo seguido de um teste de ARN do VHC negativo no rastreio Nota: O teste de ARN do VHC deve ser realizado em pacientes com um teste de anticorpos do VHC positivo.

Critério de exclusão:

1. Gravidez ou amamentação ou intenção de engravidar durante o tratamento do estudo ou dentro de 5 meses após a dose final da terapia com atezolizumabe

   a) Para mulheres com potencial para engravidar: Concordar em permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos conforme definido abaixo: i) As mulheres devem permanecer abstinentes ou usar métodos contraceptivos com uma taxa de falha < 1% ao ano durante o período de tratamento e por 5 meses após a dose final de atezolizumabe. Exemplos de métodos contraceptivos com taxa de falha < 1% ao ano incluem laqueadura tubária bilateral, esterilização masculina, contraceptivos hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos de liberação de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre. A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e habitual do paciente. A abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmico ou pós-ovulação) e a retirada não são métodos contraceptivos adequados. Se exigido pelas diretrizes ou regulamentos locais, métodos de contracepção adequados reconhecidos localmente e informações sobre a confiabilidade da abstinência serão descritos no Formulário de Consentimento Livre e Esclarecido local.

   ii) Uma mulher tem potencial para engravidar se estiver na pós-menarca, não tiver atingido um estado de pós-menopausa (≥ 12 meses contínuos de amenorreia sem causa identificada além da menopausa) e não tiver sido submetida a esterilização cirúrgica (remoção de ovários, trompas de falópio). e/ou útero) ou outra causa determinada pelo investigador (por exemplo, agenesia mülleriana). De acordo com esta definição, uma mulher com laqueadura tubária tem potencial para engravidar. A definição de potencial reprodutivo pode ser adaptada para alinhamento com as diretrizes ou requisitos locais.

   b) Para homens com parceiras grávidas e/ou com parceiras com potencial para engravidar: Concordar em permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar preservativo e abster-se de doar esperma.

   i) Com parceira com potencial para engravidar ou parceira grávida, os homens devem permanecer abstinentes ou usar preservativo durante o período de tratamento por 5 meses após a dose final de atezolizumabe para evitar a exposição do embrião. Os homens devem abster-se de doar esperma durante este mesmo período. A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e habitual do paciente. A abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmico ou pós-ovulação) e a abstinência não são métodos adequados para prevenir a exposição ao medicamento. Se exigido pelas diretrizes ou regulamentos locais, as informações sobre a confiabilidade da abstinência serão descritas no Formulário de Consentimento Livre e Esclarecido local.

2. Tratamento prévio com imunoterapia
3. Tratamento prévio com bevacizumabe 4 semanas antes da biópsia. Nota: Bevacizumabe será permitido se necessário para controlar efeitos colaterais inflamatórios 5-7mg/kg Q 3/52 por até 3 ciclos

4. Tratamento com medicação imunossupressora sistêmica (incluindo, mas não limitado a, mais de 2 mg de dexametasona ou corticosteróides equivalentes, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-TNF-a) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de medicação imunossupressora sistêmica durante o tratamento do estudo, com as seguintes exceções:

   1. Pacientes que receberam medicação imunossupressora sistêmica de dose baixa aguda ou uma dose única de pulso de medicação imunossupressora sistêmica (por exemplo, 48 horas de corticosteróides para uma alergia ao contraste) são elegíveis para o estudo.
   2. Pacientes que receberam mineralocorticóides (por exemplo, fludrocortisona), corticosteróides para doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou asma, ou corticosteróides em baixas doses para hipotensão ortostática ou insuficiência adrenal são elegíveis para o estudo.
5. História de reações alérgicas anafiláticas graves a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
6. Hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente da formulação de atezolizumab

7. Doença autoimune ativa ou deficiência imunológica, incluindo, mas não se limitando a, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré ou múltiplas esclerose (ver Apêndice E na Seção 16.5 para uma lista mais abrangente de doenças autoimunes e deficiências imunológicas), com as seguintes exceções:

   1. Pacientes com histórico de hipotireoidismo autoimune que estão em uso de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para o estudo.
   2. Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em regime de insulina são elegíveis para o estudo.
   3. Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo, desde que todas as condições a seguir sejam atendidas:

   i) A erupção cutânea deve cobrir < 10% da área de superfície corporal ii) A doença está bem controlada no início e requer apenas corticosteróides tópicos de baixa potência iii) Não houve ocorrência de exacerbações agudas da doença subjacente que requereram psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato , retinóides, agentes biológicos, inibidores de calcineurina orais ou corticosteróides orais ou de alta potência nos últimos 12 meses.

8. < 12 semanas da radioterapia, a menos que doença progressiva fora do campo de radiação anterior ou 2 ressonâncias magnéticas progressivas, com 4 semanas de intervalo; (para evitar inscrever pacientes com pseudoprogressão)
9. Contra-indicação para cirurgia
10. Doença cardiovascular significativa (como doença cardíaca Classe II ou superior da New York Heart Association, infarto do miocárdio ou acidente cerebrovascular) nos 3 meses anteriores ao início do tratamento do estudo, arritmia instável ou angina instável
11. Procedimento cirúrgico importante, exceto para diagnóstico, dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o estudo
12. História de malignidade nos 12 meses anteriores à triagem, com exceção de malignidades com risco insignificante de metástase ou morte (por exemplo, taxa de SG em 5 anos > 90%), como carcinoma in situ do colo do útero tratado adequadamente, não melanoma carcinoma de pele, câncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ ou câncer uterino em estágio 1.
13. Infecção grave dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, incluindo, mas não limitado a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave, ou qualquer infecção ativa que possa afetar a segurança do paciente
14. Tratamento com uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de tal vacina durante o tratamento com atezolizumabe ou dentro de 5 meses após a dose final de atezolizumabe
15. Tratamento com terapia experimental dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo
16. Tratamento prévio com agonistas de CD137 ou terapias de bloqueio de pontos de controle imunológico, incluindo anticorpos terapêuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1
17. Derrame pleural não controlado, derrame pericárdico ou ascite que requer procedimentos de drenagem recorrentes (uma vez por mês ou mais frequentemente). Pacientes com cateteres permanentes (por exemplo, PleurX) são permitidos.
18. Hipercalcemia não controlada ou sintomática (cálcio ionizado > 1,5 mmol/L, cálcio > 12 mg/dL ou cálcio sérico corrigido > LSN)
19. Tuberculose ativa
20. História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por medicamentos ou pneumonite idiopática ou evidência de pneumonite ativa. História de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida.
21. Tratamento com antibióticos terapêuticos orais ou intravenosos nas 2 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo. Pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir uma infecção do trato urinário ou exacerbação de doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis para o estudo.
22. Transplante prévio de células-tronco alogênicas ou órgãos sólidos