Eine multizentrische Studie zur Identifizierung optimaler Atezolizumab-Biomarker bei rezidivierendem Glioblastom. Der MOAB-Prozess (MOAB)

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre
2. Pathologisch bestätigter GBM, IDHwt
3. Klinischer oder radiologischer Nachweis eines ersten oder zweiten Wiederauftretens nach Bestrahlung und TMZ. Hinweis: Vor Beginn der Studienmedikation ist eine diagnostische Biopsie erforderlich, wenn Zweifel darüber bestehen, ob es sich bei den MRT-Befunden um eine echte Progression oder eine Pseudoprogression handelt.
4. Verfügbares Gewebe ab der Erstdiagnose des primären GBM

5. Ausreichende Organfunktion:

   1. Hämoglobin ≥ 9 g/dl
   2. Thrombozytenzahl ≥ 75.000/µl
   3. Neutrophilenzahl ≥ 1000 Zellen/mm3
   4. Kreatinin ≤ 1,5 x ULN (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel)
   5. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (Ausnahme: Der Teilnehmer hat ein bekanntes oder vermutetes Gilbert-Syndrom, für das zusätzliche Labortests auf direktes und/oder indirektes Bilirubin diese Diagnose stützen. In diesen Fällen ist ein Gesamtbilirubinwert von ≤ 3,0 x ULN akzeptabel.)
   6. Alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   7. AST und ALT ≤ 2,5 x ULN
   8. Serumalbumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dl)
   9. Prothrombin- und partielle Thromboplastinzeiten ≤ 1,2 x ULN
6. Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) ≥ 70 %

7. Patient oder Partner erfüllen eines der folgenden Kriterien:

   1. Nicht gebärfähiges Potenzial (d. h. nicht sexuell aktiv, physiologisch nicht in der Lage, schwanger zu werden, einschließlich Frauen, die nach der Menopause oder chirurgisch unfruchtbar sind, oder Männer, die sich einer Vasektomie unterzogen haben). Als chirurgisch sterile Frauen gelten Frauen mit dokumentierter Hysterektomie und/oder bilateraler Oophorektomie oder Tubenligatur. Postmenopausal wird für die Zwecke dieser Studie als 1 Jahr ohne Menstruation definiert.; oder
   2. Sie sind im gebärfähigen Alter und erklären sich damit einverstanden, eine der folgenden Verhütungsmethoden anzuwenden: zugelassene hormonelle Verhütungsmittel (z. B. Antibabypillen, Pflaster, Implantate oder Infusionen), ein Intrauterinpessar oder eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung (z. B. ein Kondom oder Diaphragma). ) mit Spermizid verwendet.
8. Für die Aufnahme des Patienten in die Studie ist eine unterzeichnete Einverständniserklärung erforderlich, die vom Institutional Review Board (IRB) genehmigt wurde. Die Patienten müssen in der Lage sein, die Einverständniserklärung zu lesen und zu verstehen und die Einverständniserklärung zu unterzeichnen, um zu zeigen, dass sie sich des Untersuchungscharakters dieser Studie bewusst sind.
9. Negativer HIV-Test beim Screening, mit folgender Ausnahme: Patienten mit einem positiven HIV-Test beim Screening sind teilnahmeberechtigt, sofern sie unter der antiretroviralen Therapie stabil sind, eine CD4-Zahl > 200/µL haben und eine nicht nachweisbare Viruslast haben
10. Negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigentest (HBsAg) beim Screening. Negativer Gesamttest auf Hepatitis-B-Kernantikörper (HBcAb) beim Screening oder positiver Gesamttest auf HBcAb, gefolgt von einem negativen Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA-Test beim Screening. Hinweis: Der HBV-DNA-Test wird nur bei Patienten durchgeführt, die einen negativen HBsAg-Test haben und ein positiver Gesamt-HBcAb-Test.
11. Negativer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörpertest beim Screening oder positiver HCV-Antikörpertest, gefolgt von einem negativen HCV-RNA-Test beim Screening. Hinweis: Der HCV-RNA-Test muss bei Patienten durchgeführt werden, die einen positiven HCV-Antikörpertest haben.

Ausschlusskriterien:

1. Schwangerschaft oder Stillzeit oder Schwangerschaftsabsicht während der Studienbehandlung oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis der Atezolizumab-Therapie

   a) Für Frauen im gebärfähigen Alter: Stimmen Sie zu, abstinent zu bleiben (heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu unterlassen) oder Verhütungsmethoden wie unten definiert anzuwenden: i) Frauen müssen abstinent bleiben oder Verhütungsmethoden anwenden, deren Versagensrate während des Behandlungszeitraums < 1 % pro Jahr beträgt und für 5 Monate nach der letzten Dosis von Atezolizumab. Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Ausfallrate von < 1 % pro Jahr sind bilaterale Tubenligatur, männliche Sterilisation, hormonelle Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessare und Kupferintrauterinpessare. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische oder Post-Ovulations-Methoden) und Entzug sind keine adäquaten Verhütungsmethoden. Falls gemäß den örtlichen Richtlinien oder Vorschriften erforderlich, werden lokal anerkannte geeignete Verhütungsmethoden und Informationen über die Zuverlässigkeit der Abstinenz im örtlichen Einverständnisformular beschrieben.

   ii) Eine Frau ist im gebärfähigen Alter, wenn sie postmenarchal ist, noch keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (≥ 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne identifizierte Ursache außer der Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung von Eierstöcken, Eileitern) unterzogen hat und/oder Gebärmutter) oder eine andere vom Untersucher bestimmte Ursache (z. B. Müller-Agenesie). Nach dieser Definition ist eine Frau mit einer Tubenligatur im gebärfähigen Alter. Die Definition des gebärfähigen Potenzials kann zur Anpassung an lokale Richtlinien oder Anforderungen angepasst werden.

   b) Für Männer mit schwangeren Partnerinnen und/oder mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter: Stimmen Sie zu, abstinent zu bleiben (heterosexuellen Verkehr zu unterlassen) oder ein Kondom zu verwenden und keine Samenzellen zu spenden.

   i) Bei einer Partnerin im gebärfähigen Alter oder einer schwangeren Partnerin müssen Männer während des Behandlungszeitraums für 5 Monate nach der letzten Atezolizumab-Dosis abstinent bleiben oder ein Kondom verwenden, um eine Exposition des Embryos zu vermeiden. Männer müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine ausreichenden Methoden, um eine Drogenexposition zu verhindern. Falls gemäß den örtlichen Richtlinien oder Vorschriften erforderlich, werden Informationen über die Zuverlässigkeit der Abstinenz im örtlichen Einverständnisformular beschrieben.

2. Vorherige Behandlung mit Immuntherapie
3. Vorherige Behandlung mit Bevacizumab innerhalb von 4 Wochen vor der Biopsie. Hinweis: Bevacizumab ist bei Bedarf zur Kontrolle entzündlicher Nebenwirkungen in einer Dosis von 5–7 mg/kg Q 3/52 für bis zu 3 Zyklen zulässig

4. Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf mehr als 2 mg Dexamethason oder gleichwertige Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-TNF-a-Wirkstoffe) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, oder Erwartung des Bedarfs an systemischen immunsuppressiven Medikamenten während der Studienbehandlung, mit folgenden Ausnahmen:

   1. Für die Studie sind Patienten geeignet, die akute, niedrig dosierte systemische Immunsuppressiva oder eine einmalige Impulsdosis systemischer Immunsuppressiva (z. B. 48 Stunden Kortikosteroide bei einer Kontrastmittelallergie) erhalten haben.
   2. Für die Studie sind Patienten geeignet, die Mineralokortikoide (z. B. Fludrocortison), Kortikosteroide gegen chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma oder niedrig dosierte Kortikosteroide gegen orthostatische Hypotonie oder Nebenniereninsuffizienz erhalten haben.
5. Vorgeschichte schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
6. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Eierstockzellprodukte des chinesischen Hamsters oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung

7. Aktive Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom oder mehrere Sklerose (siehe Anhang E in Abschnitt 16.5 für eine umfassendere Liste von Autoimmunerkrankungen und Immunschwächen), mit den folgenden Ausnahmen:

   1. Für die Studie geeignet sind Patienten mit einer autoimmunbedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die Schilddrüsenersatzhormone erhalten.
   2. An der Studie können Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus teilnehmen, die eine Insulintherapie erhalten.
   3. Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo mit ausschließlich dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

   i) Der Ausschlag muss < 10 % der Körperoberfläche bedecken. ii) Die Krankheit ist zu Beginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide. iii) Es sind keine akuten Exazerbationen der Grunderkrankung aufgetreten, die Psoralen plus UV-A-Strahlung, Methotrexat, erfordern , Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide innerhalb der letzten 12 Monate.

8. < 12 Wochen nach der Strahlentherapie, es sei denn, es kommt zu einer fortschreitenden Erkrankung außerhalb des vorherigen Bestrahlungsfeldes oder zu 2 fortschreitenden MRTs im Abstand von 4 Wochen; (um die Aufnahme von Patienten mit Pseudoprogression zu vermeiden)
9. Kontraindikation für eine Operation
10. Signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung (z. B. Herzerkrankung der Klasse II oder höher der New York Heart Association, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall) innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung, instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris
11. Größerer chirurgischer Eingriff, außer zur Diagnose, innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs während der Studie
12. Malignität in der Anamnese innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening, mit Ausnahme von Malignitäten mit einem vernachlässigbaren Risiko für Metastasierung oder Tod (z. B. 5-Jahres-OS-Rate > 90 %), wie etwa ausreichend behandeltes Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, kein Melanom Hautkarzinom, lokalisierter Prostatakrebs, duktales Karzinom in situ oder Gebärmutterkrebs im Stadium 1.
13. Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Krankenhausaufenthalt wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung oder einer aktiven Infektion, die die Patientensicherheit beeinträchtigen könnte
14. Behandlung mit einem abgeschwächten Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit eines solchen Impfstoffs während der Behandlung mit Atezolizumab oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis von Atezolizumab
15. Behandlung mit einer Prüftherapie innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
16. Vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten oder Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien, einschließlich therapeutischer Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1- und Anti-PD-L1-Antikörper
17. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederkehrende Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger). Patienten mit Dauerkathetern (z. B. PleurX) sind zugelassen.
18. Unkontrollierte oder symptomatische Hyperkalzämie (ionisiertes Kalzium > 1,5 mmol/L, Kalzium > 12 mg/dl oder korrigiertes Serumkalzium > ULN)
19. Aktive Tuberkulose
20. Vorgeschichte einer idiopathischen Lungenfibrose, einer sich organisierenden Lungenentzündung (z. B. Bronchiolitis obliterans), einer medikamenteninduzierten Pneumonitis oder einer idiopathischen Pneumonitis oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis. Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig.
21. Behandlung mit therapeutischen oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. An der Studie können Patienten teilnehmen, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer Verschlimmerung einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung).
22. Vorherige allogene Stammzell- oder Organtransplantation