Multicentrická studie k identifikaci optimálních biomarkerů atezolizumabu v podmínkách recidivujícího glioblastomu. Zkouška MOAB (MOAB)

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 18 let
2. Patologicky potvrzeno GBM, IDHwt
3. Klinický nebo radiologický důkaz první nebo druhé recidivy po ozáření a TMZ. Poznámka: Před zahájením podávání studovaného léku je vyžadována diagnostická biopsie, pokud není jisté, zda jsou nálezy MRI skutečnou progresí versus pseudoprogresí.
4. Tkáň dostupná od počáteční diagnózy primární GBM

5. Přiměřená funkce orgánů:

   1. Hemoglobin ≥ 9 g/dl
   2. Počet krevních destiček ≥ 75 000/µl
   3. Počet neutrofilů ≥ 1000 buněk/mm3
   4. Kreatinin ≤ 1,5 x ULN (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce)
   5. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (Výjimka: Účastník věděl nebo měl podezření na Gilbertův syndrom, u kterého další laboratorní testování přímého a/nebo nepřímého bilirubinu podporuje tuto diagnózu. V těchto případech je přijatelný celkový bilirubin ≤ 3,0 x ULN.)
   6. Alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 2,5 x horní hranice normálu (ULN)
   7. AST a ALT ≤ 2,5 x ULN
   8. Sérový albumin ≥ 25 g/l (2,5 g/dl)
   9. Protrombinové a parciální tromboplastinové časy ≤ 1,2 x ULN
6. Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70 %

7. Pacient nebo partner(i) splňuje jedno z následujících kritérií:

   1. Neplodnost (tj. nesexuálně aktivní, fyziologicky neschopná otěhotnět, včetně jakékoli ženy, která je po menopauze nebo chirurgicky sterilní, nebo jakéhokoli muže, který prodělal vasektomii). Chirurgicky sterilní ženy jsou definovány jako ženy s dokumentovanou hysterektomií a/nebo bilaterální ooforektomií nebo tubární ligací. Postmenopauza pro účely této studie je definována jako 1 rok bez menstruace.; nebo
   2. v plodném věku a souhlasí s použitím jedné z následujících metod antikoncepce: schválená hormonální antikoncepce (např. antikoncepční pilulky, náplasti, implantáty nebo infuze), nitroděložní tělísko nebo bariérová metoda antikoncepce (např. kondom nebo bránice ) používá se spermicidem.
8. Pro zařazení pacienta do studie bude vyžadován podepsaný informovaný souhlas schválený Institutional Review Board (IRB). Pacienti musí být schopni přečíst si dokument informovaného souhlasu a porozumět mu a musí podepsat informovaný souhlas, čímž uvedou, že jsou si vědomi vyšetřovací povahy této studie.
9. Negativní HIV test při screeningu, s následující výjimkou: pacienti s pozitivním HIV testem při screeningu jsou způsobilí za předpokladu, že jsou stabilní na antiretrovirové léčbě, mají počet CD4 > 200/µl a mají nedetekovatelnou virovou zátěž
10. Negativní test povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) při screeningu. Negativní celkový test na jádrové protilátky proti hepatitidě B (HBcAb) při screeningu nebo pozitivní celkový test HBcAb následovaný negativním testem DNA viru hepatitidy B (HBV) při screeningu Poznámka: Test HBV DNA bude proveden pouze u pacientů, kteří mají negativní test HBsAg a pozitivní celkový test HBcAb.
11. Test na negativní protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) při screeningu nebo pozitivní test na protilátky HCV následovaný negativním testem HCV RNA při screeningu Poznámka: Test HCV RNA musí být proveden u pacientů, kteří mají pozitivní test na protilátky HCV.

Kritéria vyloučení:

1. Těhotenství nebo kojení nebo úmysl otěhotnět během studijní léčby nebo do 5 měsíců po poslední dávce léčby atezolizumabem

   a) Pro ženy ve fertilním věku: Souhlaste s tím, že zůstanete abstinent (zdržíte se heterosexuálního styku) nebo budete používat antikoncepční metody, jak je definováno níže: i) Ženy musí zůstat abstinující nebo používat antikoncepční metody s mírou selhání < 1 % ročně během období léčby a po dobu 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu. Příklady antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % ročně zahrnují bilaterální podvázání vejcovodů, mužskou sterilizaci, hormonální antikoncepce inhibující ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska. Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou adekvátními metodami antikoncepce. Pokud to vyžadují místní směrnice nebo předpisy, budou místně uznávané adekvátní metody antikoncepce a informace o spolehlivosti abstinence popsány v místním formuláři informovaného souhlasu.

   ii) Žena je ve fertilním věku, pokud je po menarchálním období, nedosáhla postmenopauzálního stavu (≥ 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauzy) a neprodělala chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků, vejcovodů a/nebo děloha) nebo jinou příčinu, jak určí zkoušející (např. Müllerova ageneze). Podle této definice je žena s podvázáním vejcovodu ve fertilním věku. Definici reprodukčního potenciálu lze upravit tak, aby byla v souladu s místními směrnicemi nebo požadavky.

   b) Pro muže s těhotnými partnerkami a/nebo s partnerkami ve fertilním věku: Souhlaste s tím, že zůstanete abstinent (zdržíte se heterosexuálního styku) nebo použijete kondom a zdržíte se darování spermatu.

   i) S partnerkou ve fertilním věku nebo těhotnou partnerkou musí muži během léčebného období po dobu 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu zůstat abstinovat nebo používat kondom, aby se zabránilo odhalení embrya. Muži se během stejného období musí zdržet darování spermatu. Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou adekvátními metodami prevence expozice léku. Pokud to vyžadují místní směrnice nebo předpisy, budou informace o spolehlivosti abstinence popsány v místním formuláři informovaného souhlasu.

2. Předchozí léčba imunoterapií
3. Předchozí léčba bevacizumabem během 4 týdnů před biopsií. Poznámka: Bevacizumab bude povolen v případě potřeby ke kontrole zánětlivých vedlejších účinků 5-7 mg/kg Q 3/52 až po 3 cykly

4. Léčba systémovou imunosupresivní medikací (včetně, ale bez omezení, více než 2 mg dexamethasonu nebo ekvivalentních kortikosteroidů, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a anti-TNF-a látek) během 2 týdnů před zahájením studijní léčby, nebo očekávání potřeby systémové imunosupresivní medikace během studijní léčby, s následujícími výjimkami:

   1. Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávali akutní, nízkou dávku systémové imunosupresivní medikace nebo jednorázovou pulzní dávku systémové imunosupresivní medikace (např. 48 hodin kortikosteroidů pro alergii na kontrast).
   2. Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávali mineralokortikoidy (např. fludrokortison), kortikosteroidy pro chronickou obstrukční plicní nemoc (CHOPN) nebo astma nebo nízké dávky kortikosteroidů pro ortostatickou hypotenzi nebo adrenální insuficienci.
5. Anamnéza závažných alergických anafylaktických reakcí na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny
6. Známá přecitlivělost na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo na kteroukoli složku přípravku atezolizumab

7. Aktivní autoimunitní onemocnění nebo imunitní nedostatečnost, včetně, ale bez omezení na uvedené, myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerovy granulomatózy, Sjögrenova syndromu, Guillain-Barrého syndromu nebo mnohočetných skleróza (podrobnější seznam autoimunitních onemocnění a imunitních nedostatků viz Příloha E v části 16.5), s následujícími výjimkami:

   1. Do studie jsou vhodní pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, kteří užívají tyreoidální substituční hormon.
   2. Do studie jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu.
   3. Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligo pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:

   i) Vyrážka musí pokrývat < 10 % plochy povrchu těla ii) Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností iii) Nedošlo k žádnému výskytu akutních exacerbací základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, methotrexát retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy během předchozích 12 měsíců.

8. < 12 týdnů od radiační terapie, pokud neprogreduje onemocnění mimo předchozí radiační pole nebo 2 progresivní MRI, s odstupem 4 týdnů; (abychom se vyhnuli zařazení pacientů s pseudoprogresí)
9. Kontraindikace k operaci
10. Významné kardiovaskulární onemocnění (jako je srdeční onemocnění třídy II nebo vyšší New York Heart Association, infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda) během 3 měsíců před zahájením studijní léčby, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris
11. Velký chirurgický zákrok, jiný než pro diagnostiku, do 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku během studie
12. Malignita v anamnéze během 12 měsíců před screeningem, s výjimkou malignit se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. 5letá míra OS > 90 %), jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, nemelanom karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty, duktální karcinom in situ nebo karcinom dělohy 1. stádia.
13. Závažná infekce během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, včetně mimo jiné hospitalizace kvůli komplikacím infekce, bakteriémii nebo těžké pneumonii nebo jakékoli aktivní infekci, která by mohla ovlivnit bezpečnost pacienta
14. Léčba živou, atenuovanou vakcínou během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání potřeby takové vakcíny během léčby atezolizumabem nebo během 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu
15. Léčba hodnocenou terapií během 28 dnů před zahájením studijní léčby
16. Předchozí léčba agonisty CD137 nebo terapie blokující imunitní kontrolní bod, včetně terapeutických protilátek anti-CTLA-4, anti-PD-1 a anti-PD-L1
17. Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní procedury (jednou měsíčně nebo častěji). Pacienti se zavedenými katetry (např. PleurX) jsou povoleni.
18. Nekontrolovaná nebo symptomatická hyperkalcémie (ionizovaný vápník > 1,5 mmol/l, vápník > 12 mg/dl nebo korigovaný sérový vápník > ULN)
19. Aktivní tuberkulóza
20. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), lékem vyvolaná pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida nebo známky aktivní pneumonitidy. Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena.
21. Léčba terapeutickými perorálními nebo IV antibiotiky během 2 týdnů před zahájením studijní léčby. Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí pro studii.
22. Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo pevných orgánů