Uno studio multicentrico per identificare i biomarcatori ottimali di Atezolizumab nel contesto del glioblastoma ricorrente. Il processo MOAB (MOAB)

Criterio di inclusione:

1. Età ≥ 18 anni
2. GBM patologicamente confermato, IDHwt
3. Evidenza clinica o radiologica di prima o seconda recidiva dopo radioterapia e TMZ. Nota: è necessaria una biopsia diagnostica prima dell'inizio del farmaco in studio se vi è incertezza sul fatto che i risultati della risonanza magnetica siano una vera progressione rispetto alla pseudoprogressione.
4. Tessuto disponibile dalla diagnosi iniziale di GBM primario

5. Funzione organica adeguata:

   1. Emoglobina ≥ 9 g/dl
   2. Conta piastrinica ≥ 75.000/μl
   3. Conta dei neutrofili ≥ 1000 cellule/mm3
   4. Creatinina ≤ 1,5 x ULN (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault)
   5. Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (Eccezione: il partecipante ha noto o sospetta la sindrome di Gilbert per la quale ulteriori test di laboratorio della bilirubina diretta e/o indiretta supportano questa diagnosi. In questi casi, è accettabile una bilirubina totale ≤ 3,0 x ULN.)
   6. Fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN)
   7. AST e ALT ≤ 2,5 x ULN
   8. Albumina sierica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
   9. Tempi di protrombina e tromboplastina parziale ≤ 1,2 x ULN
6. Stato prestazionale Karnofsky (KPS) ≥ 70%

7. Il paziente o il/i partner/i soddisfano uno dei seguenti criteri:

   1. Non potenzialmente fertile (vale a dire, non sessualmente attiva, fisiologicamente incapace di rimanere incinta, inclusa qualsiasi donna in post-menopausa o chirurgicamente sterile, o qualsiasi uomo che abbia subito una vasectomia). Le donne chirurgicamente sterili sono definite come quelle con un'isterectomia documentata e/o ovariectomia bilaterale o legatura delle tube. La postmenopausa ai fini di questo studio è definita come 1 anno senza mestruazioni.; O
   2. Età fertile e accetta di utilizzare uno dei seguenti metodi di controllo delle nascite: contraccettivi ormonali approvati (ad esempio, pillola anticoncezionale, cerotti, impianti o infusioni), un dispositivo intrauterino o un metodo contraccettivo di barriera (ad esempio, un preservativo o un diaframma ) utilizzato con spermicida.
8. Per l'arruolamento dei pazienti nello studio sarà richiesto un modulo di consenso informato firmato e approvato dall'Institutional Review Board (IRB). I pazienti devono essere in grado di leggere e comprendere il documento di consenso informato e devono firmare il consenso informato indicando di essere a conoscenza della natura sperimentale di questo studio.
9. Test HIV negativo allo screening, con la seguente eccezione: i pazienti con un test HIV positivo allo screening sono idonei a condizione che siano stabili con la terapia antiretrovirale, abbiano una conta di CD4 > 200/μL e abbiano una carica virale non rilevabile
10. Test dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) negativo allo screening. Test HBcAb totale negativo per gli anticorpi core dell'epatite B allo screening o test HBcAb totale positivo seguito da un test DNA del virus dell'epatite B (HBV) negativo allo screening Nota: il test HBV DNA verrà eseguito solo per i pazienti che hanno un test HBsAg negativo e un test HBcAb totale positivo.
11. Test degli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV) negativo allo screening o test degli anticorpi dell'HCV positivo seguito da un test dell'HCV RNA negativo allo screening Nota: il test dell'HCV RNA deve essere eseguito per i pazienti che hanno un test degli anticorpi dell'HCV positivo.

Criteri di esclusione:

1. Gravidanza o allattamento al seno o intenzione di iniziare una gravidanza durante il trattamento in studio o entro 5 mesi dalla dose finale della terapia con atezolizumab

   a) Per le donne in età fertile: accettare di rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o di utilizzare metodi contraccettivi come definiti di seguito: i) Le donne devono rimanere astinenti o utilizzare metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno durante il periodo di trattamento e per 5 mesi dopo la dose finale di atezolizumab. Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% annuo comprendono la legatura bilaterale delle tube, la sterilizzazione maschile, i contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, i dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e i dispositivi intrauterini in rame. L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L’astinenza periodica (ad esempio, calendario, ovulazione, metodi sintotermici o post-ovulazione) e l’astinenza non sono metodi contraccettivi adeguati. Se richiesto dalle linee guida o dai regolamenti locali, i metodi contraccettivi adeguati riconosciuti a livello locale e le informazioni sull'affidabilità dell'astinenza saranno descritti nel modulo di consenso informato locale.

   ii) Una donna è potenzialmente fertile se è post-menarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (≥ 12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (rimozione delle ovaie, tube di Falloppio e/o utero) o un'altra causa determinata dallo sperimentatore (ad esempio, agenesia mulleriana). Secondo questa definizione, una donna con una legatura delle tube è potenzialmente fertile. La definizione di potenziale fertile può essere adattata per allinearsi alle linee guida o ai requisiti locali.

   b) Per gli uomini con partner in gravidanza e/o con partner in età fertile: accettare di astenersi (astenersi da rapporti eterosessuali) o di usare il preservativo e di astenersi dalla donazione di sperma.

   i) Con una partner in età fertile o una partner in gravidanza, gli uomini devono rimanere in astinenza o usare il preservativo durante il periodo di trattamento per 5 mesi dopo la dose finale di atezolizumab per evitare di esporre l'embrione. Gli uomini devono astenersi dal donare lo sperma durante questo stesso periodo. L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L’astinenza periodica (ad esempio metodi di calendario, ovulazione, sintotermici o postovulazione) e l’astinenza non sono metodi adeguati per prevenire l’esposizione al farmaco. Se richiesto dalle linee guida o dai regolamenti locali, le informazioni sull'affidabilità dell'astinenza saranno descritte nel modulo di consenso informato locale.

2. Precedente trattamento con immunoterapia
3. Precedente trattamento con bevacizumab entro 4 settimane prima della biopsia. Nota: Bevacizumab sarà consentito se necessario per controllare gli effetti collaterali infiammatori 5-7 mg/kg Q 3/52 per un massimo di 3 cicli

4. Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi, ma non limitati a, più di 2 mg di desametasone o corticosteroidi equivalenti, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-TNF-a) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, o previsione della necessità di farmaci immunosoppressori sistemici durante il trattamento in studio, con le seguenti eccezioni:

   1. I pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici acuti a basso dosaggio o una dose pulsata una tantum di farmaci immunosoppressori sistemici (ad esempio, 48 ore di corticosteroidi per un'allergia al mezzo di contrasto) sono idonei per lo studio.
   2. Sono idonei per lo studio i pazienti che hanno ricevuto mineralcorticoidi (ad es. fludrocortisone), corticosteroidi per la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o asma o corticosteroidi a basso dosaggio per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica.
5. Storia di gravi reazioni anafilattiche allergiche agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione
6. Ipersensibilità nota ai prodotti ottenuti da cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab

7. Malattia autoimmune attiva o deficienza immunitaria, incluse, ma non limitate a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré o malattie multiple sclerosi (vedere Appendice E nella Sezione 16.5 per un elenco più completo delle malattie autoimmuni e delle deficienze immunitarie), con le seguenti eccezioni:

   1. Sono idonei allo studio i pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune che assumono ormone sostitutivo della tiroide.
   2. Sono idonei allo studio i pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico.
   3. I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine solo con manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono idonei per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

   i) L'eruzione cutanea deve coprire < 10% della superficie corporea ii) La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza iii) Non si sono verificate esacerbazioni acute della condizione di base che richiedono psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato , retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi orali o ad alta potenza nei 12 mesi precedenti.

8. < 12 settimane dalla radioterapia, a meno che la malattia non sia progressiva al di fuori del precedente campo di radiazione o 2 MRI progressive, a 4 settimane di distanza; (per evitare di arruolare pazienti con pseudoprogressione)
9. Controindicazione all'intervento chirurgico
10. Malattia cardiovascolare significativa (come malattia cardiaca di classe II della New York Heart Association o di grado superiore, infarto miocardico o incidente cerebrovascolare) nei 3 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio, aritmia instabile o angina instabile
11. Intervento chirurgico maggiore, diverso da quello diagnostico, entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, o previsione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante lo studio
12. Anamnesi di tumori maligni nei 12 mesi precedenti lo screening, ad eccezione dei tumori maligni con un rischio trascurabile di metastasi o morte (ad es., tasso di OS a 5 anni > 90%), come carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, non melanoma carcinoma della pelle, cancro della prostata localizzato, carcinoma duttale in situ o cancro uterino allo stadio 1.
13. Infezione grave entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, incluso, ma non limitato a, ricovero ospedaliero per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave o qualsiasi infezione attiva che potrebbe influire sulla sicurezza del paziente
14. Trattamento con un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, o previsione della necessità di tale vaccino durante il trattamento con atezolizumab o entro 5 mesi dopo la dose finale di atezolizumab
15. Trattamento con terapia sperimentale entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
16. Precedente trattamento con agonisti del CD137 o terapie di blocco del checkpoint immunitario, inclusi anticorpi terapeutici anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1
17. Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente). Sono ammessi i pazienti con cateteri permanenti (ad esempio PleurX).
18. Ipercalcemia non controllata o sintomatica (calcio ionizzato > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio sierico corretto > ULN)
19. Tubercolosi attiva
20. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzata (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva. È consentita l'anamnesi di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
21. Trattamento con antibiotici terapeutici orali o endovenosi entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per prevenire un'infezione del tratto urinario o l'esacerbazione di una malattia polmonare ostruttiva cronica) sono idonei per lo studio.
22. Precedente trapianto allogenico di cellule staminali o organo solido