Monikeskustutkimus optimaalisten atetsolitsumabibiomarkkereiden tunnistamiseksi toistuvan glioblastooman yhteydessä. MOAB-oikeudenkäynti (MOAB)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä ≥ 18 vuotta vanha
2. Patologisesti vahvistettu GBM, IDHwt
3. Kliiniset tai radiologiset todisteet ensimmäisestä tai toisesta uusiutumisesta säteilyn ja TMZ:n jälkeen. Huomautus: Diagnostinen biopsia vaaditaan ennen tutkimuslääkkeen aloittamista, jos on epävarmuutta siitä, ovatko MRI-löydökset todellista etenemistä pseudoprogression suhteen.
4. Kudos saatavilla primaarisen GBM-diagnoosin jälkeen

5. Riittävä elimen toiminta:

   1. Hemoglobiini ≥ 9 g/dl
   2. Verihiutalemäärä ≥ 75 000/µl
   3. Neutrofiilien määrä ≥ 1000 solua/mm3
   4. Kreatiniini ≤ 1,5 x ULN (laskettu Cockcroft-Gault-kaavalla)
   5. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN (poikkeus: Osallistuja on tiennyt tai epäillyt Gilbertin oireyhtymää, jonka yhteydessä suorien ja/tai epäsuorien bilirubiinien lisälaboratoriotestit tukevat tätä diagnoosia. Näissä tapauksissa kokonaisbilirubiini ≤ 3,0 x ULN on hyväksyttävä.)
   6. Alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 2,5 x normaalin yläraja (ULN)
   7. AST ja ALT ≤ 2,5 x ULN
   8. Seerumin albumiini ≥ 25 g/l (2,5 g/dl)
   9. Protrombiini- ja osittaiset tromboplastiiniajat ≤ 1,2 x ULN
6. Karnofskyn suorituskykytila ​​(KPS) ≥ 70 %

7. Potilas tai kumppani(t) täyttää yhden seuraavista kriteereistä:

   1. Ei-hedelmöitysikä (eli ei seksuaalisesti aktiivinen, fysiologisesti kykenemätön tulemaan raskaaksi, mukaan lukien naiset, jotka ovat vaihdevuosien jälkeen tai kirurgisesti steriilit, tai miehet, joille on tehty vasektomia). Kirurgisesti steriileillä naarailla tarkoitetaan niitä, joilla on dokumentoitu kohdunpoisto ja/tai molemminpuolinen munanpoisto tai munanjohtimen ligaatio. Postmenopausaalinen tässä tutkimuksessa määritellään vuodeksi ilman kuukautisia.; tai
   2. Voi tulla raskaaksi ja suostuu käyttämään jotakin seuraavista ehkäisymenetelmistä: hyväksytyt hormonaaliset ehkäisymenetelmät (esim. ehkäisypillerit, laastarit, implantit tai infuusiot), kohdunsisäinen laite tai estemenetelmä (esim. kondomi tai kalvo ) käytetään spermisidin kanssa.
8. Potilaiden tutkimukseen ilmoittautumiseen tarvitaan Institutional Review Boardin (IRB) hyväksymä allekirjoitettu tietoinen suostumuslomake. Potilaiden on kyettävä lukemaan ja ymmärtämään tietoon perustuva suostumusasiakirja, ja heidän on allekirjoitettava tietoinen suostumus osoittaen, että he ovat tietoisia tämän tutkimuksen tutkimusluonteesta.
9. Negatiivinen HIV-testi seulonnassa, lukuun ottamatta seuraavaa poikkeusta: potilaat, joilla on positiivinen HIV-testi seulonnassa, ovat kelvollisia, jos he ovat stabiileja antiretroviraalisessa hoidossa, CD4-määrä > 200/µL ja heillä on havaitsematon viruskuorma
10. Negatiivinen hepatiitti B -pinta-antigeenitesti (HBsAg) seulonnassa. Negatiivinen hepatiitti B -ydinvasta-ainetesti (HBcAb) seulonnassa tai positiivinen kokonais-HBcAb-testi, jota seuraa negatiivinen hepatiitti B -viruksen (HBV) DNA-testi seulonnassa Huomautus: HBV DNA -testi suoritetaan vain potilaille, joiden HBsAg-testi on negatiivinen ja positiivinen kokonais-HBcAb-testi.
11. Negatiivinen C-hepatiittiviruksen (HCV) vasta-ainetesti seulonnassa tai positiivinen HCV-vasta-ainetesti, jota seuraa negatiivinen HCV-RNA-testi seulonnassa Huomautus: HCV-RNA-testi on tehtävä potilaille, joilla on positiivinen HCV-vasta-ainetesti.

Poissulkemiskriteerit:

1. Raskaus tai imetys tai aikomus tulla raskaaksi tutkimushoidon aikana tai 5 kuukauden sisällä atetsolitsumabihoidon viimeisestä annoksesta

   a) Hedelmällisessä iässä olevat naiset: suostukaa olemaan pidättyväisyydestä (karkaamaan heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttämään alla määriteltyjä ehkäisymenetelmiä: i) Naisten on pysyttävä pidättyväisyydestä tai käytettävä ehkäisymenetelmiä, joiden epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa hoitojakson aikana ja 5 kuukauden ajan viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen. Esimerkkejä ehkäisymenetelmistä, joiden epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa, ovat molemminpuolinen munanjohtimien sidonta, miesten sterilointi, hormonaaliset ehkäisyvälineet, jotka estävät ovulaatiota, hormoneja vapauttavat kohdunsisäiset laitteet ja kupariset kohdunsisäiset laitteet. Seksuaalisen raittiuden luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan ensisijaiseen ja tavanomaiseen elämäntapaan. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet aiheuttavat tai ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole riittäviä ehkäisymenetelmiä. Jos paikallisten ohjeiden tai määräysten mukaan sitä vaaditaan, paikallisesti tunnustetut riittävät ehkäisymenetelmät ja tiedot raittiuden luotettavuudesta kuvataan paikallisessa suostumuslomakkeessa.

   ii) Nainen on hedelmällisessä iässä, jos hän on postmenopausaalinen, ei ole saavuttanut postmenopausaalista tilaa (≥ 12 kuukautta yhtäjaksoista kuukautisia ilman muuta tunnistettua syytä kuin vaihdevuodet) eikä hänelle ole tehty kirurgista sterilointia (munasarjojen, munanjohtimien poisto) ja/tai kohtu) tai muu tutkijan määrittelemä syy (esim. Müllerin agenesis). Tämän määritelmän mukaan nainen, jolla on munanjohdinsidonta, on hedelmällisessä iässä. Hedelmällisen iän määritelmää voidaan mukauttaa paikallisten ohjeiden tai vaatimusten mukaiseksi.

   b) Miehille, joilla on raskaana oleva naispuoliso ja/tai hedelmällisessä iässä oleva naispuoliso: suostukaa olemaan pidättyväisyydestä (välttäytykää heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttämään kondomia ja pidättäytykää luovuttamasta siittiöitä.

   i) Hedelmällisessä iässä olevan naispuolisen kumppanin tai raskaana olevan naiskumppanin kanssa miesten on pysyttävä raittiudessa tai käytettävä kondomia hoidon aikana 5 kuukauden ajan viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen alkion paljastamisen välttämiseksi. Miesten on pidättäydyttävä luovuttamasta siittiöitä tänä aikana. Seksuaalisen raittiuden luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan ensisijaiseen ja tavanomaiseen elämäntapaan. Säännöllinen raittius (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oireenmukaiset tai postovulaatiomenetelmät) ja vieroitus eivät ole riittäviä menetelmiä lääkealtistuksen estämiseen. Jos paikallisten ohjeiden tai määräysten mukaan sitä vaaditaan, tiedot raittiuden luotettavuudesta kuvataan paikallisessa suostumuslomakkeessa.

2. Aiempi hoito immunoterapialla
3. Aiempi bevasitsumabihoito 4 viikon sisällä ennen biopsiaa. Huomautus: Bevasitsumabi sallitaan tarvittaessa tulehduksellisten sivuvaikutusten hallitsemiseksi 5-7 mg/kg Q 3/52 enintään 3 syklin ajan

4. Hoito systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, yli 2 mg deksametasonia tai vastaavia kortikosteroideja, syklofosfamidia, atsatiopriinia, metotreksaattia, talidomidia ja anti-TNF-a-aineita) 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, tai systeemisen immunosuppressiivisen lääkityksen tarpeen ennakointi tutkimushoidon aikana seuraavin poikkeuksin:

   1. Potilaat, jotka ovat saaneet akuuttia, pieniannoksista systeemistä immunosuppressanttia tai kerta-annosta systeemistä immunosuppressanttia (esim. 48 tuntia kortikosteroideja varjoaineallergiaan), ovat kelvollisia tutkimukseen.
   2. Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, jotka ovat saaneet mineralokortikoideja (esim. fludrokortisonia), kortikosteroideja krooniseen obstruktiiviseen keuhkosairauteen (COPD) tai astmaan tai pieniannoksisia kortikosteroideja ortostaattisen hypotension tai lisämunuaisten vajaatoiminnan hoitoon.
5. Aiemmat vakavat allergiset anafylaktiset reaktiot kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille
6. Tunnettu yliherkkyys kiinanhamsterin munasarjasoluille tai jollekin atetsolitsumabivalmisteen aineosalle

7. Aktiivinen autoimmuunisairaus tai immuunivajaus, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidivasta-aineoireyhtymä, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Guillain-Barrén oireyhtymä tai multippeli skleroosi (katso liite E osiossa 16.5, jossa on kattavampi luettelo autoimmuunisairauksista ja immuunipuutoista), seuraavin poikkeuksin:

   1. Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on ollut autoimmuuniin liittyvä kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka saavat kilpirauhasenkorvaushormonia.
   2. Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes ja jotka saavat insuliinihoitoa, voivat osallistua tutkimukseen.
   3. Potilaat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, joilla on vain dermatologisia oireita (esim. nivelpsoriaasista kärsivät potilaat suljetaan pois), ovat kelvollisia tutkimukseen edellyttäen, että kaikki seuraavat ehdot täyttyvät:

   i) Ihottuman tulee peittää < 10 % kehon pinta-alasta ii) Sairaus on lähtötilanteessa hyvin hallinnassa ja vaatii vain matalatehoisia paikallisia kortikosteroideja iii) Taustalla ei ole esiintynyt akuutteja pahenemisvaiheita, jotka vaativat psoraleenia sekä ultravioletti-A-säteilyä, metotreksaattia , retinoideja, biologisia aineita, oraalisia kalsineuriinin estäjiä tai voimakkaita tai oraalisia kortikosteroideja viimeisten 12 kuukauden aikana.

8. < 12 viikkoa sädehoidosta, ellei etenevä sairaus ole edellisen säteilykentän ulkopuolella tai 2 etenevää magneettikuvausta 4 viikon välein; (jotta vältytään pseudoprogressiota sairastavien potilaiden ottamisesta mukaan)
9. Leikkauksen vasta-aihe
10. Merkittävä sydän- ja verisuonisairaus (kuten New York Heart Associationin luokka II tai suurempi sydänsairaus, sydäninfarkti tai aivoverenkiertohäiriö) 3 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, epästabiili rytmihäiriö tai epästabiili angina pectoris
11. Suuri kirurginen toimenpide, muu kuin diagnoosi, 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarpeen ennakointi tutkimuksen aikana
12. Pahanlaatuinen kasvain 12 kuukauden aikana ennen seulontaa, lukuun ottamatta pahanlaatuisia kasvaimia, joissa on merkityksetön metastaasin tai kuoleman riski (esim. 5 vuoden OS-luku > 90 %), kuten asianmukaisesti hoidettu kohdunkaulan karsinooma in situ, ei-melanooma ihosyöpä, paikallinen eturauhassyöpä, ductal carsinooma in situ tai vaiheen 1 kohdun syöpä.
13. Vaikea infektio 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sairaalahoito infektion komplikaatioiden, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen vuoksi tai mikä tahansa aktiivinen infektio, joka voi vaikuttaa potilasturvallisuuteen
14. Hoito elävällä, heikennetyllä rokotteella 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai tällaisen rokotteen tarpeen ennakointi atetsolitsumabihoidon aikana tai 5 kuukauden sisällä viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen
15. Hoito tutkimushoidolla 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista
16. Aiempi hoito CD137-agonisteilla tai immuunitarkistuspisteen salpaushoidoilla, mukaan lukien terapeuttiset anti-CTLA-4-, anti-PD-1- ja anti-PD-L1-vasta-aineet
17. Hallitsematon keuhkopussin effuusio, perikardiaalinen effuusio tai askites, jotka vaativat toistuvia tyhjennystoimenpiteitä (kerran kuukaudessa tai useammin). Potilaat, joilla on kestokatetri (esim. PleurX), ovat sallittuja.
18. Hallitsematon tai oireenmukainen hyperkalsemia (ionisoitu kalsium > 1,5 mmol/l, kalsium > 12 mg/dl tai korjattu seerumin kalsium > ULN)
19. Aktiivinen tuberkuloosi
20. Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, organisoiva keuhkokuume (esim. obliterans bronchiolitis), lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus tai idiopaattinen keuhkotulehdus tai todisteet aktiivisesta keuhkotulehduksesta. Säteilykentällä esiintynyt keuhkotulehdus (fibroosi) on sallittu.
21. Hoito terapeuttisilla oraalisilla tai suonensisäisillä antibiooteilla 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista. Potilaat, jotka saavat profylaktisia antibiootteja (esim. virtsatieinfektion tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden pahenemisen estämiseksi), ovat kelvollisia tutkimukseen.
22. Aiempi allogeeninen kantasolu- tai kiinteä elinsiirto