Wieloośrodkowe badanie mające na celu identyfikację optymalnych biomarkerów atezolizumabu w leczeniu nawracającego glejaka wielopostaciowego. Proces MOAB (MOAB)

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥ 18 lat
2. Patologicznie potwierdzone GBM, IDHwt
3. Kliniczne lub radiologiczne dowody pierwszego lub drugiego nawrotu po radioterapii i TMZ. Uwaga: przed rozpoczęciem podawania badanego leku wymagana jest biopsja diagnostyczna, jeśli nie ma pewności, czy wyniki badania MRI wskazują na prawdziwą progresję czy pseudoprogresję.
4. Tkanka dostępna od wstępnej diagnozy pierwotnego GBM

5. Odpowiednia funkcja narządów:

   1. Hemoglobina ≥ 9 g/dl
   2. Liczba płytek krwi ≥ 75 000/µl
   3. Liczba neutrofili ≥ 1000 komórek/mm3
   4. Kreatynina ≤ 1,5 x GGN (obliczona ze wzoru Cockcrofta-Gaulta)
   5. Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN (Wyjątek: u uczestnika stwierdzono lub podejrzewa się zespół Gilberta, w przypadku którego dodatkowe badania laboratoryjne na obecność bilirubiny bezpośredniej i/lub pośredniej potwierdzają tę diagnozę). W takich przypadkach akceptowalna jest całkowita bilirubina ≤ 3,0 x GGN.)
   6. Fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN)
   7. AST i ALT ≤ 2,5 x GGN
   8. Albumina w surowicy ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
   9. Czas protrombiny i częściowej tromboplastyny ​​≤ 1,2 x GGN
6. Stan wydajności Karnofsky'ego (KPS) ≥ 70%

7. Pacjent lub partner(zy) spełnia jedno z następujących kryteriów:

   1. Niezdolny do zajścia w ciążę (tj. nieaktywny seksualnie, fizjologicznie niezdolny do zajścia w ciążę, w tym każda kobieta w okresie pomenopauzalnym lub chirurgicznie bezpłodna, lub każdy mężczyzna, który przeszedł wazektomię). Chirurgicznie sterylne kobiety definiuje się jako te, u których udokumentowano histerektomię i/lub obustronne wycięcie jajowodów lub podwiązanie jajowodów. Na potrzeby tego badania okres pomenopauzalny definiuje się jako 1 rok bez miesiączki. Lub
   2. potencjał rozrodczy i wyraża zgodę na stosowanie jednej z następujących metod antykoncepcji: zatwierdzonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych (np. tabletek, plastrów, implantów lub naparów antykoncepcyjnych), wkładki wewnątrzmacicznej lub mechanicznej metody antykoncepcji (np. prezerwatywy lub diafragmy) ) stosowany ze środkiem plemnikobójczym.
8. Do włączenia pacjenta do badania wymagany będzie podpisany formularz świadomej zgody zatwierdzony przez Instytucjonalną Komisję Rewizyjną (IRB). Pacjenci muszą być w stanie przeczytać i zrozumieć dokument świadomej zgody oraz muszą podpisać świadomą zgodę, wskazując, że są świadomi badawczego charakteru tego badania.
9. Ujemny wynik testu na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego, z następującym wyjątkiem: pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego kwalifikują się pod warunkiem, że ich stan jest stabilny podczas leczenia przeciwretrowirusowego, liczba CD4 > 200/µl i niewykrywalne miano wirusa
10. Ujemny wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) podczas badania przesiewowego. Ujemny wynik całkowitego przeciwciała przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (HBcAb) podczas badania przesiewowego lub dodatni wynik całkowitego testu HBcAb, a następnie ujemny wynik testu DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) podczas badania przesiewowego Uwaga: Test DNA HBV zostanie wykonany wyłącznie u pacjentów, którzy mają ujemny wynik testu HBsAg oraz dodatni wynik testu całkowitego HBcAb.
11. Ujemny wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas badania przesiewowego lub dodatni wynik testu na obecność przeciwciał HCV, a następnie ujemny wynik testu na obecność RNA HCV podczas badania przesiewowego. Uwaga: W przypadku pacjentów, którzy mają dodatni wynik testu na obecność przeciwciał HCV, należy wykonać test na obecność RNA HCV.

Kryteria wyłączenia:

1. Ciąża lub karmienie piersią lub zamiar zajścia w ciążę w trakcie leczenia badanego lub w ciągu 5 miesięcy od ostatniej dawki terapii atezolizumabem

   a) W przypadku kobiet w wieku rozrodczym: Wyraź zgodę na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie metod antykoncepcji określonych poniżej: i) Kobiety muszą zachować abstynencję lub stosować metody antykoncepcji, których wskaźnik niepowodzenia wynosi < 1% rocznie w okresie leczenia oraz przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu. Przykłady metod antykoncepcji, których wskaźnik niepowodzenia wynosi < 1% rocznie, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, hormonalne środki antykoncepcyjne hamujące owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i wkładki wewnątrzmaciczne zawierające miedź. Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego trybu życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. metoda kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna lub poowulacyjna) i odstawienie nie są odpowiednimi metodami antykoncepcji. Jeśli wymagają tego lokalne wytyczne lub przepisy, w lokalnym formularzu świadomej zgody zostaną opisane lokalnie uznane odpowiednie metody antykoncepcji oraz informacje na temat wiarygodności abstynencji.

   ii) Kobieta jest zdolna do zajścia w ciążę, jeśli jest po menarchizacji, nie osiągnęła stanu pomenopauzalnego (brak miesiączki trwający ≥ 12 miesięcy bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie została poddana sterylizacji chirurgicznej (usunięcie jajników, jajowodów). i/lub macica) lub inną przyczynę określoną przez badacza (np. agenezję Müllera). Zgodnie z tą definicją kobieta po podwiązaniu jajowodów może zajść w ciążę. Definicję potencjału rozrodczego można dostosować w celu dostosowania do lokalnych wytycznych lub wymagań.

   b) W przypadku mężczyzn mających partnerki w ciąży i/lub partnerki w wieku rozrodczym: zgódź się zachować abstynencję (powstrzymaj się od stosunków heteroseksualnych) lub użyj prezerwatywy i powstrzymaj się od oddawania nasienia.

   i) W przypadku partnerki zdolnej do zajścia w ciążę lub partnerki w ciąży mężczyźni muszą zachować abstynencję lub używać prezerwatywy w okresie leczenia przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu, aby uniknąć narażenia zarodka. Mężczyźni muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w tym samym okresie. Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego trybu życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. metoda kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna lub poowulacyjna) i odstawienie leku nie są odpowiednimi metodami zapobiegania narażeniu na lek. Jeśli wymagają tego lokalne wytyczne lub przepisy, informacje na temat wiarygodności abstynencji zostaną opisane w lokalnym formularzu świadomej zgody.

2. Wcześniejsze leczenie immunoterapią
3. Wcześniejsze leczenie bewacyzumabem w ciągu 4 tygodni przed biopsją. Uwaga: Bewacyzumab będzie dozwolony, jeśli będzie to konieczne w celu opanowania zapalnych skutków ubocznych 5-7 mg/kg Q 3/52 przez maksymalnie 3 cykle

4. Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi ponad 2 mg deksametazonu lub równoważnych kortykosteroidów, cyklofosfamidu, azatiopryny, metotreksatu, talidomidu i leków anty-TNF-a) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badanego lub przewidywanie potrzeby stosowania ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych podczas leczenia objętego badaniem, z następującymi wyjątkami:

   1. Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymali ostre leki immunosupresyjne o działaniu ogólnoustrojowym w małych dawkach lub jednorazową dawkę pulsacyjną leku o działaniu immunosupresyjnym o działaniu ogólnoustrojowym (np. kortykosteroidy podawane przez 48 godzin w przypadku alergii na kontrast).
   2. Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymywali mineralokortykoidy (np. fludrokortyzon), kortykosteroidy z powodu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) lub astmy lub kortykosteroidy w małych dawkach z powodu niedociśnienia ortostatycznego lub niewydolności nadnerczy.
5. Historia ciężkich alergicznych reakcji anafilaktycznych na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
6. Znana nadwrażliwość na produkty zawierające komórki jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik preparatu atezolizumabu.

7. Aktywna choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności, w tym między innymi miastenia, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré lub mnogie stwardnienie rozsiane (więcej informacji na temat chorób autoimmunologicznych i niedoborów odporności można znaleźć w dodatku E w sekcji 16.5), z następującymi wyjątkami:

   1. Do badania kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, przyjmujący hormon zastępczy tarczycy.
   2. Do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy stosują insulinę.
   3. Do badania kwalifikują się pacjenci cierpiący na egzemę, łuszczycę, liszaj zwykły lub bielactwo nabyte wyłącznie z objawami dermatologicznymi (np. wyklucza się pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów), pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych warunków:

   i) Wysypka musi obejmować < 10% powierzchni ciała ii) Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga stosowania jedynie miejscowych kortykosteroidów o małej sile iii) Nie wystąpiło ostre zaostrzenie choroby podstawowej wymagające psoralenu w połączeniu z promieniowaniem ultrafioletowym A, metotreksatem retinoidy, leki biologiczne, doustne inhibitory kalcyneuryny, kortykosteroidy o dużej mocy lub doustne w ciągu ostatnich 12 miesięcy.

8. < 12 tygodni od radioterapii, chyba że choroba postępuje poza wcześniejszym polem napromieniania lub 2 postępujące badania MRI w odstępie 4 tygodni; (aby uniknąć włączania pacjentów z pseudoprogresją)
9. Przeciwwskazanie do zabiegu
10. Istotna choroba układu krążenia (taka jak choroba serca klasy II lub poważniejsza według New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy) w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badanego, niestabilna arytmia lub niestabilna dławica piersiowa
11. Poważny zabieg chirurgiczny, inny niż mający na celu postawienie diagnozy, w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem lub przewidywaną koniecznością przeprowadzenia dużego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania
12. Historia nowotworu złośliwego w ciągu 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem nowotworów złośliwych o znikomym ryzyku przerzutów lub śmierci (np. wskaźnik OS w ciągu 5 lat > 90%), takich jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, nowotwór nieczerniakowy rak skóry, zlokalizowany rak prostaty, rak przewodowy in situ lub rak macicy w stadium 1.
13. Ciężka infekcja w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc lub jakiejkolwiek aktywnej infekcji, która może mieć wpływ na bezpieczeństwo pacjenta
14. Leczenie żywą, atenuowaną szczepionką w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badanego lub w przypadku przewidywania potrzeby zastosowania takiej szczepionki w trakcie leczenia atezolizumabem lub w ciągu 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu
15. Leczenie badaną terapią w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego
16. Wcześniejsze leczenie agonistami CD137 lub terapią blokującą punkty kontrolne układu odpornościowego, w tym przeciwciałami terapeutycznymi anty-CTLA-4, anty-PD-1 i anty-PD-L1
17. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzanych zabiegów drenażowych (raz w miesiącu lub częściej). Dopuszczalni są pacjenci z cewnikami założonymi na stałe (np. PleurX).
18. Niekontrolowana lub objawowa hiperkalcemia (wapń zjonizowany > 1,5 mmol/l, wapń > 12 mg/dl lub skorygowany poziom wapnia w surowicy > GGN)
19. Aktywna gruźlica
20. Idiopatyczne zwłóknienie płuc w wywiadzie, organizujące zapalenie płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowe zapalenie płuc lub idiopatyczne zapalenie płuc lub oznaki aktywnego zapalenia płuc. Dopuszczalna jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu promieniowania (zwłóknienie).
21. Leczenie antybiotykami doustnymi lub dożylnymi w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem. Do badania kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniom dróg moczowych lub zaostrzeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc).
22. Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu stałego