Broncodilatadores y mecánica pulmonar durante el ejercicio en la EPOC (SOUND)

La enfermedad de las vías respiratorias pequeñas es una causa importante del aumento de la resistencia de las vías respiratorias y la obstrucción de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Las vías respiratorias pequeñas son aquellas vías respiratorias más allá de la generación 8 que tienen <2 mm de diámetro. Debido a la geometría pulmonar y al mecanismo de deposición de partículas, el tratamiento de la enfermedad de las vías respiratorias pequeñas es un desafío y una gran preocupación clínica. Los avances recientes en los dispositivos de suministro de medicamentos respiratorios han pretendido mejorar la entrega de medicamentos a las vías respiratorias pequeñas, lo que proporciona un mejor alivio fisiológico y sintomático. Un ejemplo de ello es Breztri ™ Aerophere ©, es un inhalador de dosis mediante presurizado (PMDI) que ofrece terapia triple (agonista de Beta-2 de acción larga, antagonista muscarínico de acción prolongada y un corticosteroide inhalado), y actualmente está aprobado en Canadá en Canadá en Canadá para pacientes con EPOC. La evidencia preliminar ha sugerido que este producto redujo el riesgo de mortalidad y tuvo efectos beneficiosos en la disnea del esfuerzo (falta de respiración), especialmente en pacientes sintomáticos que han sido tratados con inhaladores de polvo seco (DPI). Los estudios de modelado han demostrado una mejor deposición de fármaco en las vías respiratorias pequeñas con el PMDI que el DPI; Sin embargo, no está claro si la deposición mejorada es suficiente para mejorar la función de las vías respiratorias pequeñas en pacientes con EPOC, y si estos cambios dan como resultado una mejora proporcional en la disnea y la tolerancia al ejercicio. Descubrir los mecanismos de mejora de la disnea es un paso crucial para proporcionar una justificación basada en la evidencia para usar PMDI para mitigar la carga de este resultado clave informado del paciente.

La disnea durante el ejercicio (esfuerzo) en la EPOC surge cuando el impulso para respirar (neural) no es recompensado adecuadamente por la producción de los pulmones (mecánica respiratoria), un fenómeno llamado "disociación neuromecánica". En pacientes con EPOC moderada a severa, esta 'disociación neuromecánica' es en gran medida el resultado de deterioro en la función de las vías respiratorias pequeñas (vías respiratorias que tienen <2 mm de diámetro) que conspiran para inducir la captura de gases pulmonares y, en consecuencia, aumentar el pulmón. volúmenes ("hiperinflación"). Durante el ejercicio cuando aumentan las demandas ventilatorias, la constante de tiempo reducida para el vaciado pulmonar (es decir, el tiempo espiratorio deteriorado debido al aumento de la frecuencia de respiración) conduce a la hiperinflación pulmonar aguda sobre crónica que acelera el logro de restricciones inspiratorias críticas (es decir, la expansión del volumen de marquelas es limitada es limitada ), y por lo tanto, los pacientes tienen una disnea significativamente mayor y terminación del ejercicio más temprano. Es razonable suponer que cualquier medicamento inhalado para la EPOC con acceso mejorado a las vías respiratorias pequeñas podría reducir o retrasar la hiperinflación dinámica durante el ejercicio y mejorar la falta de respiración de un paciente.

La principal pregunta de investigación en pacientes con EPOC e hiperinflación pulmonar en reposo significativa, hace un tratamiento agudo con un broncodilatador de acción corta (salbutamol sulfato + bromuro de ipratropio) mejoran la resistencia de las vías respiratorias derivadas de la oscilometría impulso durante el ejercicio cardiopulmonar en comparación con el placebo.

Preguntas de investigación secundaria en pacientes con EPOC e hiperinflación pulmonar en reposo significativa, hace un tratamiento agudo con broncodilatador de acción corta (salbutamol sulfato + bromuro de ipratropio) mejora la disnea del esfuerzo y la tolerancia al ejercicio durante el ejercicio cardiopulmonar en comparación con el placebo. Son mejoras en la resistencia de las vías respiratorias pequeñas, asociadas con una reducción en el impulso neural inspiratorio y la mecánica pulmonar mejorada, medida por la electromiografía de diafragma (EMGDI).

Métodos de investigación Diseño del estudio: este es un estudio único, iniciado por investigadores, prospectivos, sobre el estudio que se realiza durante 2-3 semanas.

Esquema del estudio:

Después de dar su consentimiento informado por escrito, se les pedirá a todos los participantes que completen 3 visitas a la Unidad de Investigación Respiratoria, Kingston General Hospital. Cada visita se realizará al mismo tiempo, por la mañana, con 2 a 7 días de diferencia.

Visite 1 (Evaluación de elegibilidad): se realizará historial médico detallado, examen físico y ECG. Los participantes realizarán pruebas de función pulmonar completa, incluida la espirometría, la pletismografía, la capacidad de difusión para el monóxido de carbono (DLCO), la evaluación de la función de las vías respiratorias pequeñas (oscilometría de impulso (iOS), pruebas de lavado de nitrógeno múltiple y de respiración múltiple). Los participantes completarán una prueba de ejercicio cardiopulmonar incremental limitada por los síntomas (CPET) para determinar la máxima capacidad de ejercicio. Los procedimientos PFT y CPET se realizarán de acuerdo con las recomendaciones de consenso.

Visite 2/3 (Prueba de ejercicio cardiopulmonar de velocidad constante con placebo o broncodilatador): la espirometría, la pletismografía corporal, el oscilometría de impulso y las mediciones de cumplimiento pulmonar estático y dinámico (sulfato de salbutamol (2.5 mg) + bromuro de ipratropio (0.5 mg) o un placebo (solución salina normal)). Luego, los participantes realizarán pruebas de tasa de trabajo constantes con una capacidad de ejercicio máximo del 75% (determinado en V1). El participante realizará ejercicio en una bicicleta estacionaria mientras respira a través de una boquilla con clips de nariz, lo que permite el registro de respiración por respiración de variables ventilatorias y metabólicas durante todo el ejercicio. Después de aproximadamente 6 minutos de respiración relajada, basal, se les pedirá a los participantes que pedalicen por 1 minuto contra ninguna resistencia al calentamiento. La carga aumentará a la tasa de trabajo constante (determinada en V1), los participantes continuarán pedaleando hasta la limitación de los síntomas. Cada 2 minutos durante el ejercicio, el participante realizará una prueba de oscilometría impulsiva para la evaluación de la función de las vías respiratorias pequeñas, seguida de una maniobra de capacidad inspiratoria para determinar los volúmenes pulmonares. La incomodidad respiratoria (disnea) y la fatiga de las piernas se evaluarán utilizando la escala BORG 0-10 modificada. Los signos vitales (BP, HR, SPO2) se monitorearán durante cada prueba de ejercicio y durante la recuperación.

Medidas de diafragma EMG y presión respiratoria: al comienzo de la visita 2 y 3, los investigadores aplicarán un aerosol anestésico tópico a los pasajes nasales y la garganta del participante. El investigador insertará un catéter delgado (diámetro 2 mm) a través de la nariz por la garganta y hacia el esófago y la parte superior del estómago. Este catéter mide la actividad eléctrica (EMG) del diafragma, que proporciona una medición sustituta del impulso neuronal inspiratorio para respirar. También mide las presiones en el esófago dentro del cofre, así como en el estómago, lo que proporciona información útil sobre el trabajo de respiración y mecánica de respiración.