Broncodilatadores e mecânicos pulmonares durante o exercício da DPOC (SOUND)

A doença das vias aéreas pequenas é uma das principais causas de aumento da resistência das vias aéreas e obstrução na doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). Pequenas vias aéreas são as vias aéreas além da geração 8 com <2 mm de diâmetro. Devido à geometria pulmonar e ao mecanismo de deposição de partículas, o tratamento da doença das vias aéreas pequenas é desafiadora e uma grande preocupação clínica. Os recentes avanços nos dispositivos de entrega de medicamentos respiratórios pretendem melhorar a entrega da medicação para as pequenas vias aéreas, proporcionando um melhor alívio fisiológico e sintomático. Um exemplo é o Breztri ™ Aerosphere ©, é um inalador de doses medidas pressurizadas (PMDI) que fornece terapia tripla (agonista beta-2 de ação prolongada, antagonista muscarínico de ação prolongada e um corticosteróide inalado) e atualmente aprovado no Canadá no Canadá para pacientes com DPOC. Evidências preliminares sugeriram que esse produto reduziu o risco de mortalidade e teve efeitos benéficos na dispnéia esforçada (falta de ar), principalmente em pacientes sintomáticos que foram tratados com inaladores de pó seco (DPIs). Os estudos de modelagem mostraram melhor deposição de medicamentos nas pequenas vias aéreas com o PMDI do que o DPI; No entanto, ainda não está claro se a deposição aprimorada é suficiente para melhorar as pequenas vias aéreas em pacientes com DPOC e se essas alterações resultam em melhora proporcional na dispnéia e tolerância ao exercício. Descobrir os mecanismos de melhoria da dispnéia é uma etapa crucial para fornecer justificativa baseada em evidências para o uso do PMDI para mitigar o ônus desse principal resultado relatado pelo paciente.

A dispnéia durante o exercício (esforço) na DPOC surge quando o impulso para respirar (neural) não é adequadamente recompensado pela produção dos pulmões (mecânica respiratória), um fenômeno chamado "dissociação neuromecânica". Em pacientes com DPOC moderada a grave, essa 'dissociação neuromecânica' é em grande parte resultado de comprometimento na função das pequenas vias aéreas (vias aéreas com <2mm de diâmetro) que conspiram para induzir a captura de gás pulmonar e, consequentemente, aumentar o pulmão volumes ("hiperinflação"). Durante o exercício, quando as demandas ventilatórias aumentam, o tempo reduzido constante para o esvaziamento pulmonar (isto é, tempo expiratório prejudicado devido ao aumento da frequência respiratória) leva a hiperinflação pulmonar aguda e crônica que acelera a obtenção de restrições inspiratórias críticas (ou seja, a expansão do volume de marés é limitado ) e, portanto, os pacientes apresentam dispnéia significativamente maior e terminação anterior do exercício. É razoável supor que qualquer medicamento inalado para DPOC com acesso aprimorado às pequenas vias aéreas possa reduzir ou atrasar a hiperinflação dinâmica durante o exercício e melhorar a falta de ar do paciente.

A principal questão de pesquisa em pacientes com DPOC e hiperinflação pulmonar significativa em repouso, faz tratamento agudo com um broncodilatador de ação curta (sulfato de salbutamol + brometo de ipratrópio) melhora a oscilometria de impulso derivada de pequena resistência às vias aéreas durante o exercício cardiopulmonar em comparação com o placebo.

Perguntas de pesquisa secundária em pacientes com DPOC e hiperinflação pulmonar significativa em repouso, faz tratamento agudo com broncodilatador de ação curta (sulfato de salbutamol + brometo de ipratrópio) melhora a dispnéia de esforço e a tolerância ao exercício durante o exercício cardiopulmonar em comparação com o placebo. São melhorias na pequena resistência das vias aéreas, associadas a uma redução no acionamento neural inspiratório e na melhoria da mecânica pulmonar, conforme medido pela eletromiografia do diafragma (EMGDI).

Métodos de pesquisa Desenho do estudo: Este é um centro único, iniciado no investigador, prospectivo, cruzado sobre o estudo realizado por 2-3 semanas.

Esboço do estudo:

Depois de dar consentimento informado por escrito, todos os participantes serão solicitados a concluir 3 visitas à Unidade de Investigação Respiratória, Kingston General Hospital. Cada visita será realizada ao mesmo tempo, de manhã, com 2 a 7 dias de intervalo.

Visite 1 (avaliação de elegibilidade): histórico médico detalhado, exame físico e ECG serão realizados. Os participantes realizarão testes completos de função pulmonar, incluindo espirometria, pletismografia, capacidade de difusão para monóxido de carbono (DLCO), avaliação da função das vias aéreas pequenas (oscilometria de impulso (iOS), respiração única e testes de lavagem de nitrogênio de múltiplas respiração). Os participantes concluirão um teste de exercício cardiopulmonar incremental limitado por sintomas (CPET) para determinar a capacidade máxima de exercício. Os procedimentos de PFT e CPET serão realizados de acordo com as recomendações de consenso.

Visite 2/3 (Teste de exercício cardiopulmonar de taxa de trabalho constante com placebo ou broncodilatador): espirometria, pletismografia corporal, oscilometery de impulso e medições de conformidade pulmonar estática e dinâmica serão realizadas pré-intervenção e 15 minutos após a intervenção (bronquodilatador de ação curta dupla curta (sulfato de salbutamol (2,5 mg) + brometo de ipratrópio (0,5 mg) ou placebo (solução salina normal)). Os participantes realizarão testes de taxa de trabalho constantes com capacidade de exercício de pico de 75% (determinado em V1). O participante realizará exercícios em uma bicicleta estacionária enquanto respira um bocal com clipes de nariz, o que permite a gravação de respiração por respiração de variáveis ​​ventilatórias e metabólicas durante todo o exercício. Após aproximadamente 6 minutos de respiração relaxada e basal, os participantes serão solicitados a pedalar por 1 minuto contra a resistência ao aquecimento. A carga aumentará para a taxa de trabalho constante (determinada em V1), os participantes continuarão a pedalar até a limitação dos sintomas. A cada 2 minutos durante o exercício, o participante executa um teste de oscilometery de impulso para avaliação da função das pequenas vias aéreas, seguida por uma manobra de capacidade inspiratória para determinar os volumes pulmonares. O desconforto respiratório (dispnéia) e a fadiga das pernas serão avaliados usando a escala Borg 0-10 modificada. Os sinais vitais (BP, HR, SPO2) serão monitorados ao longo de cada teste de exercício e durante a recuperação.

EMG do diafragma e medições de pressão respiratória: No início das visitas 2 e 3, os investigadores aplicarão um spray de anestésico tópico às passagens nasais e na garganta do participante. Um cateter fino (diâmetro 2 mm) será inserido pelo investigador pelo nariz pela garganta e no esôfago e na parte superior do estômago. Este cateter mede a atividade elétrica (EMG) do diafragma, que fornece uma medição substituta do impulso neural inspiratório para respirar. Ele também mede pressões no esôfago dentro do peito e no estômago, o que fornece informações úteis sobre o trabalho de respiração e mecânica de respiração.