Cadonilimab neoadyuvante combinado con oxaliplatino perioperatorio más S1 para adenocarcinoma de unión gástrica/gastroesofágica localmente avanzada localmente avanzada

Criterios de inclusión:

1. Tipo de características de participante y enfermedad

   1. Los pacientes deben tener un diagnóstico patológicamente confirmado de tumor negativo HER-2 y adenocarcinoma de unión gástrica o gastroesofágica difusa o mixta según los subtipos histológicos de Lauren.
   2. Los pacientes deben haber no tratado previamente el adenocarcinoma de unión gástrica o gastroesofágica no tratada previamente (estadio CT2, CT3, CT4), con ganglios linfáticos que varían de N1 a N3 y sin evidencia de enfermedad metastásica (M0).
   3. Los pacientes con tumores Siewert tipo 2 o 3 son elegibles. La inscripción de participantes con tumores Siewert Tipo 1 se limitará a aquellos para quienes el tratamiento planificado es la quimioterapia y la resección perioperatoria.

2. Demografía

   1. Los sujetos masculinos o femeninos deben tener entre las edades de ≥ 18 y ≤ 75 años al momento de firmar el consentimiento informado.
   2. Supervivencia esperada: el tiempo de supervivencia esperado debe ser ≥ 12 semanas.
   3. Estado de rendimiento: los sujetos deben tener un estado de rendimiento ECOG de 0 o 1 (consulte el Apéndice 1).
   4. Anticoncepción masculina: los sujetos masculinos no esterilizados que son sexualmente activos con una pareja femenina del potencial de maternidad deben usar un método de anticoncepción efectivo desde el día 1 hasta 120 días después de la recepción de la dosis final del producto de investigación. Se recomienda encarecidamente que la pareja femenina de un hombre sujeto también utilice un método de anticoncepción efectivo durante este período.

   5. Los sujetos femeninos de potencial de maternidad deben estar dispuestos a usar métodos de anticoncepción adecuados durante todo el estudio y durante 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio. La decisión de suspender la anticoncepción después de este punto de tiempo debe discutirse con el médico tratante. La abstinencia periódica, los métodos de ritmo anticonceptivo y la retirada no son formas de anticoncepción aceptables.

      • Las hembras del potencial de maternidad se definen como aquellas que no son quirúrgicamente estériles (por ejemplo, ligadura tubárica bilateral, ooforectomía bilateral o histerectomía completa) o posmenopáusica (definida como 12 meses sin menores sin una causa médica alternativa).
      • Se requieren métodos de anticoncepción altamente efectivos, que dan como resultado una baja tasa de falla (es decir, menos del 1% por año) cuando se usan de manera consistente y correcta. Los métodos aceptables incluyen una combinación de un método hormonal (por ejemplo, píldora anticonceptiva) y un método de barrera (por ejemplo, condón masculino más espermicida) para prevenir el embarazo.
      • Los métodos de barrera incluyen el condón masculino más el espermicida, el dispositivo intrauterino T de cobre y el sistema intrauterino liberador de levonorgestrel.
      • Los métodos hormonales incluyen implantes, inyección de hormonas, píldora combinada, minipill y parche.
      • Si un sujeto femenino queda embarazada o sospecha que el embarazo durante su participación en el estudio o la participación de su pareja, debe informar rápidamente a su médico tratante.

3. Función órgana

   1. Rutina de sangre (sin transfusión de sangre dentro de los 14 días): WBC ≥ 3.0 × 10^9/L; ANC ≥ 1.5 × 10^9/L; PLT ≥ 100 × 10^9/L; HGB ≥ 80 g/L.
   2. Función hepática: bilirrubina total (TBIL) ≤ 1.5 × Uln, o bilirrubina directa ≤ Uln para aquellos con niveles totales de bilirrubina 1.5 × Uln y ALT/AST/AST ≤ 2.5 × Uln.
   3. Función renal: creatinina (CR) ≤ 1.5 × Uln o aclaramiento de creatinina (CRCL) ≥ 60 ml/min para aquellos con CR> 1.5 × Uln.
   4. Función de coagulación: INR ≤ 1.5 × Uln, APTT ≤ 1.5 × Uln.

   5. Función cardíaca: la función cardíaca se evaluará mediante electrocardiograma y ultrasonido Doppler de color, y los sujetos deben haber tenido un infarto de miocardio en los últimos seis meses. La hipertensión y otras enfermedades coronarias deben ser controlables.

      • Las hembras del potencial de maternidad se definen como aquellas que no son quirúrgicamente estériles (por ejemplo, ligadura tubárica bilateral, ooforectomía bilateral o histerectomía completa) o posmenopáusica (definida como 12 meses sin menores sin una causa médica alternativa).
      • Se requieren métodos de anticoncepción altamente efectivos, que dan como resultado una baja tasa de falla (es decir, menos del 1% por año) cuando se usan de manera consistente y correcta. Los métodos aceptables incluyen una combinación de un método hormonal (por ejemplo, píldora anticonceptiva) y un método de barrera (por ejemplo, condón masculino más espermicida) para prevenir el embarazo.
      • Los métodos de barrera incluyen el condón masculino más el espermicida, el dispositivo intrauterino T de cobre y el sistema intrauterino liberador de levonorgestrel.
      • Los métodos hormonales incluyen implantes, inyección de hormonas, píldora combinada, minipill y parche.
      • Si un sujeto femenino queda embarazada o sospecha que el embarazo durante su participación en el estudio o la participación de su pareja, debe informar rápidamente a su médico tratante.
4. Consentimiento informado Todos los sujetos deben proporcionar consentimiento informado por escrito para participar en el estudio.

5. Otras inclusiones

   1. Tratamiento previo: los pacientes no deben haber recibido previamente ningún tratamiento antitumoral, incluida la radioterapia, la quimioterapia, la terapia dirigida o la inmunoterapia.
   2. Planifique proceder a la cirugía después de la quimioterapia preoperatoria basada en estudios de estadificación estándar por práctica local.
   3. Estar dispuesto a proporcionar una muestra de tejido y sangre de una lesión tumoral al inicio y al momento de la cirugía

Criterios de exclusión:

1. Condiciones médicas

   1. Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual.
   2. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o ha requerido un tratamiento activo en los últimos 5 años (a excepción del carcinoma de células basales cutáneas, el carcinoma de células escamosas cutáneas o el carcinoma in situ que ha sufrido una terapia potencialmente curativa).
   3. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
   4. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido un tratamiento sistémico en los últimos 2 años. (NOTE: Subjects with vitiligo, alopecia, Grave's disease, Type I diabetes mellitus, hypothyroidism (e.g., following Hashimoto's syndrome) only requiring hormone replacement on a stable dose (without adjustment in the first 4 weeks of study treatment), psoriasis or eczema not requiring systemic treatment (within the past 2 years), or conditions not expected to recur in the absence of an external desencadenante no están excluidos.)
   5. Tiene alguna complicación que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides como prednisona (> 10 mg/día) u otros medicamentos inmunosupresoros dentro de los 14 días previos a la primera administración. Se permite la terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria).
   6. Historia de inmunodeficiencia primaria.
   7. Ha recibido una vacuna viva u otros medicamentos antitumorales inmune activadores (como interferón, interleucina, timosina o inmunoterapia) dentro de los 30 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.

   8. Tiene una historia conocida de tuberculosis activa.

      • Historia conocida de trasplante de órganos alogénicos y trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas.
   9. Tiene una alergia grave o hipersensibilidad conocida a cadonilimab o sinstilimab o cualquiera de los agentes de quimioterapia del estudio y/o cualquiera de sus excipientes.

   10. Presencia de cualquiera de las siguientes enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares o factores de riesgo cardiovasculares y cerebrovasculares:

       • La isquemia miocárdica o infarto de miocardio de grado II o superior, la arritmia mal controlada (incluido el intervalo QTC ≥ 480 ms), la insuficiencia cardíaca de grado III o IV, o la fracción de eyección ventricular izquierda (HEVF) <50.0% según lo determinado por la ecocardiografía doppler de color.
       • Accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio u otros eventos trombóticos, embólicos o isquémicos arteriovenosos.

2. Terapia previa/concomitante

   1. Los sujetos que ya se han inscrito en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional, no intervencional, o se encuentran en el período de seguimiento para un estudio intervencionista (el tiempo entre la primera dosis de cadonilimab y la última dosis en el estudio clínico anterior debería ser más de 4 semanas o 5 veces la media vida del medicamento anterior).
   2. Los sujetos que han recibido cualquier terapia antitumoral sistémica o curativa, incluida la radioterapia, la quimioterapia, la terapia dirigida.
   3. Los sujetos que previamente han recibido cualquier anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4, o cualquier otro anticuerpo o terapia farmacológica dirigida a la coestimulación de células T o la vía de punto de control, p. ICO o agonistas (por ejemplo, CD40, CD137, GITR y OX40, etc.).

3. Otros criterios de exclusión

   1. Se excluirá el tumor positivo confirmado HER-2.
   2. Los pacientes no pudieron proporcionar muestras de tumores y muestras de sangre.
   3. Pacientes embarazadas o lactantes, así como pacientes con potencial de maternidad que planean estar embarazadas dentro de los 5 meses posteriores al estudio; Las mujeres de la maternidad deben recibir una prueba de embarazo en sangre dentro de los 7 días previos al estudio