Suun kautta otettava ketamiini opioidien adjuvanttina syöpäpotilaiden kivunhoidossa

On arvioitu, että 10–15 % potilaista, joilla on syöpään liittyvää kipua, ei saavuta hyväksyttävää kivunlievitystä, vaikka oraaliset tai parenteraaliset opioidit yhdistetään taitavasti tavanomaisten adjuvanttikipulääkkeiden kanssa ja jopa 2 %:lla pitkälle edenneistä syöpäpotilaista esiintyy vaikeaa kipua. . Kivuliaat tilat, jotka johtuvat kasvain-hermorakenteen osallistumisesta, neuropaattinen kipu, ihovauriot, iatrogeeninen (kemo- ja sädehoitovaurio) tai iskeeminen kipu ovat niitä, jotka vaativat todennäköisimmin aggressiivisempaa hoitoa, kuten epätavanomaisten aineiden käyttöä tai interventiohoitomenetelmiä.

Huolimatta syöpään liittyvien kivunhallintatekniikoiden huomattavasta edistymisestä ja lisääntyneestä lääkkeiden valikoimasta, monet potilaat eivät saavuta riittävää kivunlievitystä. Toisissa tapauksissa näiden hoitojen saatavuutta voivat rajoittaa sellaiset tekijät kuin sivuvaikutukset tai kivunhallintaosaamisen puute. Lisäksi opioiditoleranssin kehittyminen ja sivuvaikutusten korkea ilmaantuvuus opioidiannosten kasvaessa voivat vaikuttaa hoidon epäonnistumiseen.

Tarve kehittää uusia farmakologisia lähestymistapoja tulenkestävään kipuun on edelleen ratkaisevan tärkeä. Tehokkain yleiseen käyttöön saatavilla oleva kipulääkkeiden luokka on edelleen opioidit.

Useat tutkimuslinjat ovat keskittyneet neurofysiologisiin ja neurokemiallisiin mekanismeihin, jotka voivat olla opioidiresistentin kivun taustalla, kuten opioidien aiheuttama hyperalgesia ja opioiditoleranssi aiheuttavat tietyntyyppisten kipujen olevan suhteellisen resistenttejä opioideille tai jotka voivat olla kivun taustalla. toleranssi, joka voi kehittyä niiden hyödyllisiin vaikutuksiin. Erityistä huomiota on kiinnitetty glutamaatin neurotransmission rooliin kroonisten kiputilojen edistämisessä ja ylläpitämisessä.

Glutamaatti on keskushermoston ensisijainen kiihottava välittäjäaine, ja sitä vapauttavat normaalisti kipua signaloivat afferentit neuronit synapsoituessaan selkäytimen keskuskipureiteillä. Perifeerisestä vauriosta tai tulehduksesta johtuva glutamaatin jatkuva vapautuminen johtaa N-metyyli-D-aspartaatti (NMDA) -reseptorien aktivoitumiseen. Tällä aktivointiprosessilla on osoitettu olevan ratkaiseva rooli välittäjänä "wind up" -kipu-ilmiötä, tilaa, jossa selkärangan hermosolut tulevat yliherkäksi toistuvalle kivuliaalle stimulaatiolle.

Kliinisesti havaitut allodynia (kipu, joka johtuu ärsykkeestä, joka ei normaalisti aiheuta kipua) ja hyperalgesia (lisääntynyt vaste ärsykkeelle, joka on normaalisti kivulias), jotka ovat neuropaattisen kivun tunnusmerkkejä, ovat ilmaisuja "kipusta" . Viimeaikaiset tutkimukset osoittavat, että tätä prosessia voidaan estää tai lieventää aineilla, jotka estävät glutamaatin vaikutukset NMDA-reseptoriin. Muut tutkimukset ovat paljastaneet, että NMDA-reseptoriantagonistit voivat olla käyttökelpoisia useiden lääkeluokkien, mukaan lukien opioidit, ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet (NSAID) ja paikallispuudutteet, analgeettisen tehon vahvistamisessa. Lisäksi NMDA-reseptorin antagonisteilla voi olla tärkeä rooli opioiditoleranssin kehittymisen välittämisessä tai opiaattien aiheuttaman hyperalgesian hämmentävän oireyhtymän hoidossa.

Tällä hetkellä kliiniseen käyttöön saatavilla olevasta pienestä määrästä NMDA-reseptorin antagonisteja useimmilla on valitettavasti joko kapea terapeuttinen ikkuna tai ne edellyttävät parenteraalista antoa. Dekstrometorfaania, joka tunnetaan parhaiten käytöstä yskänlääkkeenä, annostellaan suun kautta ja se toimii ei-kilpailevana NMDA-antagonistina. Useat tutkimukset eivät kuitenkaan yleensä ole osoittaneet dekstrometorfaanin olevan tehokas neuropaattisen kivun hoidossa.

Ketamiinia, fensyklidiinin (PCP) johdannaisen analogia, on käytetty yli 40 vuoden ajan "dissosiatiivisen" anestesian tuottamiseen.

Varhainen kokemus ketamiinista paljasti, että se tuotti myös analgesiaa, joka joskus kesti hyvin sen anesteettiset vaikutukset. Vaikka ketamiinin analgeettisten vaikutusten mekanismit ovat edelleen keskustelun kohteena ja ovat todennäköisesti useita, antagonismi NMDA-reseptorikohdassa näyttää olevan keskeinen sekä sen anestesia- että kipua lievittäville vaikutuksille.

Ketamiinin käyttöä anestesiana ovat haitanneet hankalia psykomimeettiset vaikutukset, jotka ovat useiden vuosien ajan rajoittaneet sen käyttöä myös kipulääkkeenä. Viimeaikaiset tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että kivunlievitystä voidaan saada aikaan sub-hypnoottisilla anestesiaannoksilla suonensisäistä ketamiinia (eli 10–20 % anestesiaan käytetyistä annoksista) ja psykomimeettisten reaktioiden esiintymistiheys on paljon pienempi. Nämä sivuvaikutukset ovat annoksesta riippuvaisia, ja ne voidaan minimoida aloittamalla ketamiinin käyttö pienillä annoksilla, titraamalla hitaasti ja aloittamalla samanaikaisesti bentsodiatsepiini- tai haloperidolihoito.

Vuosien mittaan erilaisia ​​nosiseptiivisiä (somaattisia ja viskeraalisia) ja neuropaattisia kiputiloja on hoidettu subanesteettisilla ketamiiniannoksilla. Varhaiset tutkimukset osoittivat sen käyttökelpoisuuden palovammojen haavasidoksiin liittyvän kivun hoidossa, vakavan trauman jälkeisen kivun ja syöpään liittyvän kivun hoidossa.

Raseemisen ketamiinin oraalinen hyötyosuus on noin 17 %. Kun ketamiinia annettiin suun kautta annoksena 0,5 mg/kg, ketamiinin plasman ketamiinikonsentraatio oli 40 ngml-1 (samalla i.m-annoksella plasman ketamiinipitoisuus oli 150 ng ml-1). Suun kautta tapahtuvaan antoon liittyy paljon suurempia metaboliitin norketamiinipitoisuuksia, mikä on saattanut myötävaikuttaa kipua lievittävään vaikutukseen. Suun kautta annettu ketamiini käy läpi laajan ensikierron metaboliaa, pääasiassa N-demetylaation kautta, mikä johtaa alhaisiin ketamiinipitoisuuksiin ja korkeisiin norketamiinipitoisuuksiin veressä ja kudoksissa. Plasman tasot, joilla analgesia saavutetaan, ovat 0,15 µg/ml lihakseen annon jälkeen ja 0,04 µg/ml oraalisen annon jälkeen. Tämä ero saattaa selittyä korkeammalla norketamiinipitoisuudella, joka johtuu ensikierron metaboliasta. Tämä päämetaboliitti ilmeisesti myötävaikuttaa antinosiseptiiviseen vaikutukseen Suun kautta otettava ketamiini on tehokkaampi (30-40 %) kuin ihonalainen, koska ensikierron aineenvaihdunta muuttaa ketamiinin aktiiviseksi analgeettiseksi metaboliitiksi.

Ketamiinin lisäämisen hyötyjä ja haittoja vahvoihin kipulääkkeisiin, kuten morfiiniin, syöpäkipujen lievittämiseen ei ole vielä selvitetty. Vain kaksi pientä satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta viittaavat siihen, että kun ketamiinia annetaan morfiinin kanssa, se voi auttaa hallitsemaan syöpäkipua. Nämä tiedot eivät kuitenkaan riitä arvioimaan ketamiinin tehokkuutta tässä tilanteessa. Toistaiseksi on vain vähän kliinistä näyttöä tämän käytännön tueksi, ja lisäksi The Cochrane Database of Systematic Reviews 2009 päättelee, että: "Nykyinen näyttö ei riitä arvioimaan ketamiinin hyötyjä ja haittoja opioidien adjuvanttina syöpäkipujen lievittämiseksi. Lisää satunnaistettuja satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia tarvitaan."