Terapeuttinen HPV-16-rokote peräaukon dysplasian hoitoon (VACCAIN-T)

Perustelut: Antiretroviraalisen yhdistelmähoidon (cART) käyttöönoton jälkeen ihmisen immuunikatovirukseen (HIV) liittyvä sairastuvuus ja kuolleisuus ovat vähentyneet huomattavasti. HIV-positiivisten potilaiden merkittävästi pidentyneen eliniän seurauksena on kuitenkin ilmaantunut uusia sairastuvuuden ja kuolleisuuden syitä. Erityisesti peräaukon syövän ilmaantuvuus on lisääntynyt dramaattisesti HIV-positiivisilla miehillä. Kuten kohdunkaulan syöpä, peräaukon syöpä on syy-yhteydessä korkean riskin papilloomavirusten (HPV) aiheuttamiin infektioihin, ja sitä edeltävät syövän esiastevauriot: peräaukon intraepiteliaalinen neoplasia (AIN). Yli 90 %:lla HIV-positiivisista MSM:istä on jatkuva peräaukon HPV-infektio, 88 %:lla potilaista korkean riskin HPV ja korkea-asteinen sairaus (AIN 2 tai 3, HG AIN) on 25-52 %:lla kaikista HIV+:sta. MSM. Suurin osa HG AIN:stä on HPV-tyypin 16 aiheuttama. Kuten kohdunkaulan intraepiteliaalisessa neoplasiassa, AIN:n varhaista diagnoosia ja hoitoa on suositeltu pahanlaatuisten kasvainten ehkäisemiseksi.

AIN:lle on olemassa useita hoitovaihtoehtoja, mutta onnistumisprosentit ovat pettymysttävän alhaiset. Vaihtoehtoinen strategia voisi olla terapeuttinen HPV-rokotus. Naisilla, joilla on vulvaarinen intraepiteliaalinen neoplasia (VIN), sairaus, jolla on vastaava patogeneesi, terapeuttinen rokotus synteettisellä pitkäpeptidirokotteella SLP-HPV-01®, joka koostuu pitkien peptidien sekoituksesta HPV-16-viruksen onkoproteiineista E6 ja E7. , oli hyvin siedetty ja osoittautui tehokkaaksi suurella osalla naisia, joilla oli kestävä vaste ja HPV-16-spesifisen immuniteetin induktio.

Tavoite: Tämän ehdotuksen tavoitteena on arvioida vaiheen 1/2 tutkimuksessa tämän synteettisen SLP-HPV-01®-rokotteen turvallisuutta ja tehoa HIV+-miehillä, joiden CD4-määrät > 350 x 10E6/l ja intraanaali korkea-asteinen, HPV16-positiivinen AIN, joka epäonnistui edellisessä hoidossa.

Tutkimuspopulaatio: HIV-positiivinen MSM, jonka CD4-määrä > 350 solua/ul, ja HPV16:n aiheuttama peräaukonsisäinen korkea-asteinen AIN (aste 2-3), joka oli resistentti tavanomaiselle kauterisaatiolle tai muulle paikalliselle hoidolle tai uusiutui sen jälkeen.

Viime vuosien aikana Amsterdamin Akateemisen lääketieteellisen keskuksen tutkimusryhmä on rakentanut suuren kohortin hyvin karakterisoituja HIV-positiivisia potilaita, joilla on histologisesti todistettu AIN. Näistä potilaista ja heidän vaurioistaan ​​on tallennettu materiaalia. Potilaat, joilla on AIN-resistentti aikaisemmalle hoidolle, tunnistetaan. Syynä aiheuttava HPV-tyyppi määritetään näiden potilaiden tallennetuista biopsioista käyttämällä mikrodissektiota (LCM) ja in situ PCR:ää. Vain potilaat, joilla on HPV-16:n aiheuttamia vaurioita (enemmistö potilaista), ovat kelvollisia tähän tutkimukseen.

Tutkimuksen suunnittelu: Tutkimuksen ensimmäinen vaihe on annos-vastetutkimus, jossa on neljä erilaista annostusohjelmaa (1,5,10; 5,10,20; 10,20,40 ja 40,40,40,40 μg SLP-HPV-01®, annettuna intradermaalisesti kolmen viikon välein), kukin annostusohjelma yhdessä pegyloidun interferoni-α:n (Pegintron 1 μg/kg s.c.) kanssa rokotteen antamispäivänä tai ilman sitä. Jokainen rokotusohjelma tulee testata viidellä potilaalla.

Rokotusaikataulua, joka indusoi HIV-positiivisessa MSM:ssä parhaan HPV16-spesifisen vasteen verrattuna edellisen tutkimuksemme VIN-spesifisen vasteen naisiin, pidetään optimaalisena aikatauluna. Tämän annosryhmän koko kasvatetaan yhteensä 20 potilaaseen hoitamalla 15 lisäpotilasta.

Interventio: Potilaat rokotetaan 3 tai 4 kertaa SLP-HPV-01®-rokotteella 3 viikon välein.

Korkean resoluution anoskopia (HRA) suoritetaan inkluusiossa ja toistetaan 3, 6, 12 ja 18 kuukauden kuluttua. Muutosvyöhyke valokuvataan jokaisella vierailulla. Tarkat valokuvat ja biopsiat vauriopaikoista saadaan. Laskimoverinäytteistä PBMC:t otetaan ennen ensimmäistä (ennen), 3 viikkoa ensimmäisen rokotuksen jälkeen (1. jälkeen), 3 viikkoa toisen rokotuksen jälkeen (2. jälkeen), 3 viikkoa kolmannen rokotuksen jälkeen (3. jälkeen) ja tarvittaessa 3 viikkoa neljännen rokotuksen jälkeen (4. jälkeen).

Päätepisteet: Ensisijaisia ​​kliinisiä päätepisteitä ovat sekä toksisuus/turvallisuus että leesioiden regressio 3, 6 ja 12 kuukauden kohdalla HRA:lla arvioituna, kun leesiokohdista otetaan biopsiat.

Toissijaisia ​​päätepisteitä ovat leesioiden regressio 18 kuukauden kohdalla ja HPV16-spesifinen immuniteetti verestä mitataan: ts. ELISPOT (IFNg) antigeenispesifisten vasteiden ex vivo havaitsemiseen ja moniparametriseen solunsisäiseen sytokiini/solunulkoiseen aktivaatiomarkkerivärjäykseen reagoivien T-solujen tyypin (CD4+ ja/tai CD8+) ja toiminnan (aktivointitila ja/tai sytokiinit) määrittämiseksi .