Allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto haiman adenokarsinoomassa

Tausta Haimasyöpä on yksi yleisimmistä syöpämuodoista Ruotsissa. Tämän diagnoosin saa vuosittain yhdeksäsataa ihmistä. Viiden vuoden eloonjäämisaika on erittäin alhainen, 5-15 %, jopa niissä tapauksissa, joissa kasvaimen radikaali resektio voidaan suorittaa. Tämä johtuu todennäköisesti vähäisestä jäännössairaudesta, jota ei voida diagnosoida leikkauksen aikana. Äskettäin on osoitettu, että haiman adenokarsinooman mikrometastaasseja voidaan havaita kudosnäytteistä imusolmukkeista ja luuytimestä käyttämällä uusia herkkiä immunohistologisia menetelmiä. Kasvaimen radikaaliresektiossa ei jää jäljelle mikroskooppisesti näkyvää kasvainta, mutta tässäkin tilanteessa taudin paikallinen uusiutuminen on näillä potilailla yleisin kuolinsyy. Mikään tähän mennessä tutkituista adjuvanttihoidoista, säteilytys tai kemoterapia, ei ole merkittävästi parantanut haiman adenokarsinoomapotilaiden eloonjäämistä.

Allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto (HSCT) on vakiintunut parantava hoitomuoto pahanlaatuisille verisairauksille, pääasiassa leukemialle. Perinteisen HSCT-muodon käyttäminen, jossa potilaalle suoritetaan myeloablatiivista hoitoa kemoterapialla ja säteilytyksellä, vähentää pahanlaatuisten solujen määrää, mutta myös luo tilaa luuytimeen luovutetuille kantasoluille. Myeloablatiivinen kuntoutus aiheuttaa vakavia myrkyllisiä vaikutuksia, mutta potilas pelastuu siirtämällä luovutetut hematopoieettiset kantasolut. Uudet kantasolut kypsyvät immuunijärjestelmäksi, joka reagoi potilaan solujen kanssa. Tätä vaikutusta kutsutaan graft-versus-host-reaktioksi (GVHD). On osoitettu, että graft-versus-isäntä -reaktio korreloi hyvin parantavan kasvainten vastaisen vaikutuksen kanssa. Lievä GVH-reaktio vähentää uusiutumisen riskiä, ​​kun taas vaikea GVH-reaktio voi olla kuolemaan johtava. Tämä kasvainten vastainen vaikutus on T-solutyypin valkosolujen välittämä. Tämän tiedon pohjalta on kehitetty HSCT-tekniikkaa ja nykyään on mahdollista käyttää alennettua intensiteettiä ilmastointia (RIC). Vähemmän intensiteetin ehdoinnilla käyttämällä lievempiä kemoterapiamuotoja myrkyllisiä vaikutuksia voidaan vähentää, mutta immunosuppressiivinen vaikutus riittää varmistamaan, että hematopoieettiset kantasolut juurtuvat. RIC:n käyttö on johtanut iäkkäiden potilaiden hoitoon ja kasvaimia estävä vaikutus on yhtä tehokas kuin myeloablatiivisen hoitoon.

Viime aikoina RIC:tä ja HSCT:tä on käytetty adjuvanttihoitona kiinteitä kasvaimia, pääasiassa munuaissyöpää, paksusuolensyöpää ja rintasyöpää vastaan. Tärkeä osa hoitoa on luovuttajan lymfosyytti-infuusioiden (DLI) lisäinfuusio siirron jälkeen kasvaimenvastaisen vaikutuksen ylläpitämiseksi tai lisäämiseksi. Klinikallamme olemme hoitaneet noin 50 potilasta, joilla on kiinteitä kasvaimia käyttämällä RIC:tä ja HSCT:tä. Suurimmalla osalla potilaistamme oli munuais- tai paksusuolensyöpä (19 potilasta ja 16 potilasta), mutta myös kaksi eturauhassyöpäpotilasta on hoidettu. Noin kymmenen primaarista maksasyöpää sairastavaa potilasta on hoidettu maksansiirrolla yhdistettynä RIC:hen ja HSCT:hen. Näiden potilaiden siirtoon liittyvä kuolleisuus on noin 10-15 %.

Tavoite:

Tutkia RIC:n kasvainten vastaista vaikutusta HSCT:llä potilailla, joilla on haiman adenokarsinooma kasvaimen radikaalin resektion ja adjuvanttihoidon jälkeen tavanomaisella kemoterapialla.

Merkitys:

Jos tutkijat voivat saavuttaa kasvainten vastaisen vaikutuksen käyttämällä RIC:tä ja HSCT:tä adjuvanttihoitona potilailla, joilla on haimaadenokarsinooma, se saattaa lisätä eloonjäämistä tai jopa parantaa tämän ryhmän potilaita, joiden ennuste on erittäin huono.

Ensisijainen tieteellinen kysymys:

Voivatko tutkijat osoittaa kasvainten vastaisen vaikutuksen haiman adenokarsinoomaan käyttämällä adjuvanttihoitoa HSCT:llä?

Toissijaiset tieteelliset kysymykset:

Mitä sivuvaikutuksia potilas kärsii? Voiko eloonjäämistä parantaa verrattuna haiman adenokarsinooman tavanomaiseen hoitoon? Onko mahdollista parantaa tuloksia käyttämällä sytotoksisia T-soluja spesifisiä haiman adenokarsinoomaantigeenejä vastaan? Onko olemassa menetelmiä niiden potilaiden tunnistamiseksi, jotka saavat parhaat tulokset hoidosta? Miten elämänlaatu vaikuttaa?

Opintosuunnitelma:

Tutkimuksen tavoitteena on arvioida HSCT:llä tehdyn RIC-hoidon kasvaimia estävää vaikutusta potilailla, joilla on haiman adenokarsinooma. Kaikille potilaille tehdään parantava leikkaus, johon kuuluu kasvaimen radikaali resektio ja adjuvanttistandardi kemoterapia gemsitabiinilla. HSCT:tä tarjotaan potilaille, joilla on HLA-identtinen sisarus, eräänlainen biologinen satunnaistaminen. Kontrolliryhmä koostuu potilaista, joilla ei ole HLA-identtistä sisarusta, tai potilaista, joiden HSCT on vähentynyt.

Sisällyttämiskriteerit:

Potilaat, joilla on radikaalisti leikattu haiman adenokarsinooma ja jotka ovat saaneet adjuvanttihoitoa tavanomaisella kemoterapialla leikkauksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

Haiman adenokarsinooma, jossa on etäpesäkkeitä tai kasvaimen ei-radikaali resektio. Relapsi tavallisen kemoterapian aikana. Ikä yli 70 vuotta. Vaikeat sydänsairaudet, maksasairaus, munuaisten vajaatoiminta tai muu elinten toimintahäiriö, joka johtaa HSCT-hoidon vakaviin toksisiin vaikutuksiin.

Ryhmälle A tehdään radikaali kasvaimen resektio ja standardi kemoterapia. Noin kahdeksan kuukautta leikkauksen jälkeen heidät hoidetaan syklofosfamidilla ja fludarabiinilla ennen luovutettujen hematopoieettisten kantasolujen siirtoa HLA-identtisiltä sisarusluovuttajilta. Immunosuppressiivista hoitoa, jota annetaan GVHD:n vähentämiseksi, kapenee nopeasti, jotta varmistetaan, että kasvainten vastainen vaikutus on mahdollisimman tehokas ja nopea. Lisäinfuusiona DLI:tä annetaan kasvainten vastaisen vaikutuksen lisäämiseksi tai ylläpitämiseksi tapauksissa, joissa graft-versus-host -reaktio puuttuu tai on erittäin lievä. Ensimmäinen DLI annetaan suonensisäisesti ja toinen annetaan A. hepaticaan paremman paikallisen vaikutuksen aikaansaamiseksi, koska metastaasit maksaan ovat hyvin yleinen tapahtuma. Hoito ja HSCT tehdään allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron keskuksessa, jossa myös potilaiden seuranta suoritetaan. Leikkauksen seuranta tapahtuu leikkausosastolla. Ryhmää B hoidetaan tavallisella kemoterapialla onkologian laitoksen nykyisten protokollien mukaisesti.

Kliiniset ja laboratorioparametrit, jotka rekisteröidään, ovat:

• Kuolleisuus
• Sairastavuus
• Relapsiaikaa valvotaan CT-skannauksilla
• Elämänlaatu
• Kasvainmerkit
• Sellaisten sytotoksisten T-lymfosyyttien havaitseminen, joilla on kyky reagoida haiman adenokarsinooman kanssa potilaasta sekä solulinjoista in vitro
• Mikrometastaasien havaitseminen luuytimessä.