Valvontatutkimus erityisen kiinnostaviksi haittatapahtumiksi määritellyistä sairauksista, muista sairaalahoitoon tai kuolemaan johtavista haittatapahtumista ja lasten aivokalvontulehduksesta Afrikassa ennen RTS,S/AS01E-ehdokasrokotteen käyttöönottoa

Kiinnostavat tulokset (AESI, muut sairaalahoitoon tai kuolemaan johtavat AE ja aivokalvontulehdus) sekä tiedot malarian sairastuvuudesta ja kuolleisuudesta kerätään aktiivisella ja tehostetulla sairaalahoidon seurannalla alle (<) 5-vuotiailla lapsilla. Aktiiviseurantaan merkityillä lapsilla käydään heidän kotonaan säännöllisin väliajoin 44 kuukauden ajan. Kotikäyntien lisäksi kaikki käynnit ja sairaalahoidot terveydenhuollon laitoksissa kirjataan tänä aikana. Sen jälkeen vain sairaalahoitoja seurataan jatkuvasti; opintojen loppuun asti tai siihen päivään saakka, jolloin lapsi täyttää 5 vuotta sen mukaan, kumpi täyttyy ensin. Kaikilta tehostettuun sairaalahoitovalvontaan otetuilta lapsilta kaikki sairaalassaolotapahtumat tallennetaan koko tutkimusjakson aikana. Pöytäkirjan yhteenveto on päivitetty pöytäkirjan muutoksen 4 (päivätty 11-12-2015) tiedoilla:

Tarkistuksen 3 perustelut:

• Osallistujien rekrytointia on muutettu: noin 20 000 lasta otetaan mukaan aktiiviseen seurantaan 6-12 viikon ikäryhmässä (tunnistettiin DTP/HepB/Hib-rokotteen ensimmäisen annon yhteydessä) jäljittelemään RTS,S/AS01E:n antamista 6-vuotiailla. 12 viikon ikäryhmässä ja 20 000 lasta 5–17 kuukauden ikäisessä ryhmässä (joko valittuja lapsia, jotka tunnistettiin DTP/HepB/Hib-rokotteen ensimmäisellä antokerralla, tai 5–<18 kuukauden ikäisiä lapsia, jotka vastaavat kiinnijäämistä) matkimaan RTS,S/AS01E:n antaminen 5-17 kuukauden ikäryhmässä.
• Termi "passiivinen valvonta" on korvattu termillä "tehostettu sairaalahoidon valvonta".
• Aivokalvontulehdustapausten tapausmääritelmiä, selvittämistä ja laboratoriotutkimusta (mukaan lukien etiologian määrittäminen) on selvennetty. Aivokalvontulehdukseen liittyviä tavoitteita ja tuloksia on muutettu vastaavasti.
• AESI:n tapausselvitys on selkeytetty.
• Selvennettiin, että verinäytteenotto on suoritettava tutkimusmenetelmien mukaisesti AESI:n tai aivokalvontulehduksen tapauksessa. Neurologisen AESI:n tai aivokalvontulehduksen tapauksessa, jos aivo-selkäydinneste (CSF) -näyte otetaan osana rutiinikäytäntöä, osa näytteestä säilytetään. Vain verinäytteenottoon liittyvät vakavat haittatapahtumat kerätään.
• Otoksen koosta ja tutkimuksen suunnittelusta johtuvista rajoituksista on keskusteltu tarkemmin.
• Tavoitteiden, tulosten ja menetelmien selkeyden, johdonmukaisuuden ja vertailukelpoisuuden vuoksi pöytäkirjan muutoksen 3 teksti on yhdenmukaistettu EPI-MALARIA-002 (115055) -protokollan kanssa EPI-MALARIA-003 (115056) -protokollan kanssa.

Tarkistuksen 4 perustelut:

• Taustaosio on päivitetty vaiheen III tutkimuksen MALARIA-055 post-hoc-analyysin tiedoilla aivomalariasta.
• Muita toissijaisia ​​tavoitteita on lisätty todennäköisen aivokalvontulehduksen arvioimiseksi ja aivomalarian esiintyvyyden arvioimiseksi RDT:tä ja/tai mikroskopiaa käyttäen.
• Suunnittelua ja analyysiä on muokattu ottamaan huomioon neljännen RTS,S/AS01E-annoksen toteutus. Lisäksi viimeisen annoksen jälkeistä seuranta-aikaa on pidennetty vastaamaan EPI-MAL-003:een merkittyjen lasten seuranta-aikaa (ts. 24 kuukautta neljännen RTS,S/AS01E-annoksen jälkeen). Itse asiassa kotikäynnit 12 kuukauden ja 24 kuukauden kuluttua viimeisestä RTS,S/AS01E-annoksesta auttavat tunnistamaan protokollan mukaiset sairaudet, joilla voi olla pitkät riskiikkunajaksot ja joita ei ehkä ole tunnistettu, jos tutkittava ei olisi käynyt terveydenhuollossa. laitokseen ja seurata malariakohtausten esiintymistä rokotteen vaikutuksen arvioimiseksi. Tutkimuspopulaation ikä on mukautettu vastaavasti (< 5 vuotta).
• Osio tutkimukseen osallistuvista sivustoista päivitettiin noudattamalla SAGE/MPAC:n suosituksia RTS,S/AS01E:n pilottitoteutuksista 3–5 erillisessä ympäristössä SSA:ssa, joka rajoitettiin malarian leviämiseen kohtalaisesta korkeaan.
• Kotikäynteihin liittyvät toimet malariatapausten havaitsemiseksi, mukaan lukien paikallisten terveydenhuollon työntekijöiden koulutus kaikkien lasten ruumiinlämmön järjestelmälliseen mittaamiseen ja malariatestien saatavuus on selvennetty EPI-MAL-003-protokollan mukaisiksi.
• On selvennetty, että vain EPI-MAL-005:lle suunniteltujen vuosikäyntien aikana havaitut malariatapaukset eivät sisälly EPI-MAL-002:n analyysiin. Jos malariatapaukset kuitenkin havaitaan EPI-MAL-005 kotikäynnin aikana, joka osuu samaan aikaan EPI-MAL-002:ssa ajoitetun kotikäynnin kanssa, tapahtumat tallennetaan EPI-MAL-002:een.
• Malarian tapausmääritelmiä on tarkistettu WHO:n malarian hoitoa koskevien ohjeiden (2015) 3. painoksen mukaisesti. Lisäksi on lisätty tapausmäärittely aivomalarialle.
• Ulkopuolisen asiantuntijapaneelin suorittamaa tapausselvitystä on selvennetty.
• On selvennetty, että ulkopuolinen asiantuntijapaneeli arvioi vakavia/aivomalariatapauksia ja muita sairaalahoitoon tai kuolemaan johtavia haittavaikutuksia.
• Muiden sairaalahoitoon tai kuolemaan johtavien haittavaikutusten, aivokalvontulehduksen ja malarian sairastuvuutta ja kuolleisuutta seurataan hemoglobinopatiaa sairastavien ja HIV-positiivisten lasten alapopulaatioissa.
• Yhteisprimaaritavoitteiden analysointia käsittelevää osiota on tarkistettu mainitsemalla, että herkkyysanalyysien tulosten perusteella harkitaan lisää riskijaksoja.
• Toissijaisten tavoitteiden analyysiä koskevaa osiota on tarkistettu malleissa huomioon otettavien mahdollisten muuttujien selventämiseksi eCRF:ssä kerätyn tiedon mukaisesti ja aivomalarian esiintyvyyden arvioimiseksi.
• On selvennetty, että kaikista koehenkilöistä kerätyillä tiedoilla tehdään välianalyysi 6 kuukauden seurannan jälkeen DTP/HepB/Hib-rokotteen annoksen 3 annon jälkeen (6-12 viikon ryhmä) tai 6 kuukauden kuluttua. V3 (5-17 kk ryhmä).
• Puuttuvien tietojen käsittelyä koskeva osio on uusittu.
• On selvennetty, että kausittaisen malarian kemoprevention tietoja kerätään.

Muita muutoksia tehtiin yksinkertaistamisen, selventämisen tai johdonmukaisuuden vuoksi.

Tarkistuksen 5 perustelut:

• Synergian saavuttamiseksi WHO:n pilottitoteutuksen kanssa tutkimuksen kokoa pienennettiin 40 000 lapsesta 30 000 aktiivisessa seurannassa olevaan lapseen ja vähintään 20 000 lasta oli ilmoittautunut, jossa RTS,S/AS01E-rokote toteutetaan. 30 000 lapsesta noin 15 000 lasta (joista vähintään 10 000 lasta rokotteen käyttöönottopaikoissa) otetaan mukaan 6–12 viikon ikäryhmään (taustatietojen keräämiseksi tästä ikäryhmästä) ja noin 15 000 lasta (jossa klo. vähintään 10 000 lasta paikoissa, joissa rokote otetaan käyttöön) otetaan mukaan 5–17 kuukauden ikäryhmään (jota jäljittelemme RTS,S/AS01E:n antamista 5–17 kuukauden ikäryhmässä). Tutkimuskoon päivitykset sisälsivät useita osioita, mm. Osa 9.1 Tutkimuksen suunnittelu ja Osa 9.5 Tutkimuksen koko.
• Useiden osien osalta: maiden ja tutkimuspaikkojen lukumäärä on päivitetty WHO:n ilmoituksen jälkeen, että RTS,S/AS01E-rokote otetaan ensimmäisen kerran käyttöön kolmessa maassa (Ghana, Kenia ja Malawi) MVIP:n kautta.
• Useiden osien osalta: arvio kuolleisuudesta kokonaisuutena ja sukupuolen mukaan on lisätty.
• Useiden osien osalta: tietoon perustuvaa suostumusprosessia on selvennetty "allekirjoitettu tai todistama ja peukalonjälki ICF".
• Useiden osien osalta: "tai vastaava valvontajärjestelmä" on lisätty sanan Health and Demograph Surveillance System (HDSS) jälkeen ja termi "tutkimuspaikka(t)" tai "tutkimusalue" on lisätty.
• Useiden osien osalta: korvausstrategia on päivitetty.
• Useiden osien osalta: rekrytointijakson kesto on poistettu, koska sitä voitiin/ei voida noudattaa kaikissa toimipisteissä logististen rajoitusten vuoksi.
• Useiden osien osalta: selvennettiin, että väestönlaskentakierroksia järjestetään vähintään kerran vuodessa tutkimusjaksojen aikana kahden vuoden sijaan.
• Osan 6 virstanpylväät on päivitetty.
• Kohdassa 7.2 RTS,S/AS01E:n kliinisen kehityksen turvallisuustulokset on lisätty uudet alakohdat "Vakava malaria, mukaan lukien aivomalaria" ja "Kokonaiskuolleisuus sukupuolen mukaan".
• "Toissijaisten tavoitteiden" sanamuotoa "kuvaa sairaalahoidon syitä" ja "arvioida aivomalarian esiintyvyyttä" on muutettu, ja toissijainen tavoite "Kuvailla kuolinsyitä yleisesti ja sukupuolen mukaan" on lisätty kohtaan. 8.2 ja vastaavassa osassa 4 Abstract.
• Kohdan 8.2 Toissijaiset tavoitteet aloituskappale ja osion 4 Abstractin vastaava osa on päivitetty.
• Kahden viimeisen "tutkimuksen muuttujan" / "tutkimuksen päätepisteen" sanamuotoa "sairaalahoitojen esiintyminen" ja "kuoleman esiintyminen" on muutettu kohdassa 9.3.2 ja osan 4 tiivistelmän vastaavassa osassa.
• Kohdasta 9.2.1 Tutkimuspopulaatio: teksti "Arvioidut vuotuiset syntymäkohortit tutkimuspaikan mukaan" (taulukko 2) on poistettu, ja valittujen maiden suunniteltujen kohteiden lukumäärä on poistettu.
• Kohta 9.2.5.3 Aivokalvontulehdus on muokattu sisältäen uuden aloituskappaleen lisäämisen, "samean makroskooppisen näkökulman" lisäyksen CSF:n poikkeavuuden merkkinä ja selvennyksen, että kliinisesti epäiltyihin aivokalvontulehdustapauksiin kuului henkilöitä, joilla ei ollut saatavilla CSF-näytettä eikä vaihtoehtoista diagnoosia.
• Tavoitteiden ja päätepisteiden esittämistavan johdonmukaisuuden vuoksi ja useiden päätepisteiden toistamisen välttämiseksi osion 9.3.2 kaksi alakohtaa Toissijaiset päätetapahtumat: "Lapsilla, jotka ovat mukana aktiivisessa tai tehostetussa sairaalahoidon seurannassa, ennen RTS,S/AS01E:n käyttöönottoa" ja "Lapsilla, jotka ovat mukana aktiivisessa seurannassa, ennen RTS,S/AS01E:n käyttöönottoa" on korvattu yhdellä ala- kohta: "Tutkimusalueella asuvilla lapsilla ennen RTS,S/AS01E:n käyttöönottoa", jonka jälkeen kaikki toissijaiset päätepisteet.
• Kohdassa 9.4.3 Tutkimus EPI-MAL-005 "muutoksia ympäristötekijöissä, kuten sateessa" on lisätty EPI-MAL-005:ssä arvioituihin parametreihin.
• Kohta 9.5 Tutkimuksen kokoa on päivitetty yllä olevassa luettelossa 1 esitetyllä tavalla. Tarkempia tietoja on arvioitu tapahtumien esiintyvyydestä annoksen antamisen jälkeen, jotka perustuvat joko: 15 000 koehenkilöön, 10 000 koehenkilöön, 11 500 henkilön arvioituun syntymäkohorttiin ja arvioituun syntymäkohorttiin 17 250 lasta taulukoissa 6-9.
• Kohta 9.7.6 Toissijaisten turvallisuustavoitteiden analyysi on päivitetty sisältäen aivomalarian analyysin kuolinsyistä kokonaisuutena ja sukupuolen mukaan.

Lopuksi tutkimushenkilöstön muutokset on sisällytetty pöytäkirjan kansilehdelle

Tarkistuksen 6 perustelut

Pöytäkirjan tarkistus 6 on otettu käyttöön dokumentoimaan, että EPI-MAL-002-tutkimuspaikat Burkina Fasossa lopettavat tutkimuksen ennenaikaisesti ja että Malawissa, yhdessä niistä maista, joissa RTS,S/AS01E otetaan käyttöön MVIP:n kautta, sijaitsevat kohteet ei osallistu tutkimukseen.

GSK päätti yhteisymmärryksessä WHO:n kanssa lopettaa tutkimuksen EPI-MAL-002 kahdessa Burkina Fasossa sijaitsevassa paikassa, ts. Nouna ja Sapone. Lyhyesti sanottuna aiemmin päätettiin, että Burkina Fason kohteet jatkavat osallistumista EPI-MAL-002:een tutkimuksen loppuun asti. Koska MVIP:tä ei kuitenkaan suoriteta tässä maassa, lisätietojen keräämisellä ei ole tieteellistä arvoa (Burkina Fasossa kerättyjä EPI-MAL-002-tietoja ei käytetä ennen-jälkeen-analyyseihin eikä niiden luomiseen EPI-MAL-002-indikaattoreista, jotka tukevat kaikkia muita EPI-MAL-003-tutkimuksen analyysejä). Tästä syystä Burkina Fason kohteissa tehty tutkimus EPI-MAL-002 on lopetettu ennenaikaisesti, ja näihin kohteisiin tähän mennessä kerätyt ja tallennetut tiedot raportoidaan kuvaavalla tavalla.

MVIP:n mukauttamiseksi GSK-vaiheen IV tutkimusten tutkimuspaikat on valittu kolmesta maasta, joissa RTS,S/AS01E-rokote otetaan käyttöön (Ghana, Kenia ja Malawi). Koska RTS,S/AS01E-rokotteen käyttöönottopäivä Malawissa suunniteltiin lokakuussa 2018, Malawissa EPI-MAL-002-tutkimuksessa mahdollisesti kerättävät perustiedot olisivat liian rajalliset, jotta ne olisivat merkityksellisiä ennen ja jälkeen -vertailujen kannalta. maa. Siksi GSK päätti yhteisymmärryksessä WHO:n kanssa keskittää EPI-MAL-002-tutkimuksen Ghanaan ja Keniaan, olematta aloittamatta tutkimusta Malawissa ja kompensoimalla osittain odotetun otoskoon Malawissa käyttämällä korkeaa rekrytointia. havaittiin Keniassa (Kombewa) ja Ghanassa (Kintampo) ja rekrytoinnin laajentaminen Ghanassa (Navrongo), mikä rajoittaa vaikutusta ennen/jälkeen vertailututkimuksen tehoon.