Panobinostaatti fludarabiinin ja sytarabiinin kanssa akuutin myeloidisen leukemian tai myelodysplastisen oireyhtymän hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Osallistujilla on oltava AML- tai MDS-diagnoosi, ja heillä on oltava sairaus, joka on uusiutunut tai joka ei kestä kemoterapiaa tai joka on uusiutunut hematopoieettisen kantasolusiirron (HSCT) jälkeen.

  • Refraktorinen sairaus määritellään jatkuvaksi sairaudeksi vähintään kahden induktiokemoterapiajakson jälkeen.
  • Potilailla, joilla on AML, on oltava ≥ 5 % leukeemisia blasteja luuytimessä tai lisääntynyt minimijäännössairaus (MRD) luuytimessä virtaussytometrialla arvioituna. Jos riittävää luuydinnäytettä ei saada, potilaat voidaan ottaa mukaan, jos perifeerisessä veressä on yksiselitteisiä todisteita leukemiasta.

• Riittävä elimen toiminta määritellään seuraavasti:

  • Suora bilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (IULN)
  • AST (SGOT) ja ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN
  • Kreatiniini ≤ 1,5 x ULN iän mukaan
  • Seerumin albumiini > 3,0 g/dl
  • Vasemman kammion ejektiofraktio ≥ 40 % tai lyhennysfraktio ≥ 25 %.
• Ikä ≤ 24 vuotta
• Potilaiden on voitava niellä kapselit
• Suorituskykytila: Lansky ≥ 50 potilailla, jotka ovat ≤ 16-vuotiaita ja Karnofsky ≥ 50 % potilailla, jotka ovat yli 16-vuotiaita.

• Potilaiden on oltava täysin toipuneet kaiken aikaisemman hoidon akuuteista vaikutuksista ja heidän on täytettävä seuraavat kriteerit:

  • Vähintään 14 päivää on kulunut myelosuppressiivisen hoidon päättymisestä
  • Vähintään 24 tuntia on kulunut pieniannoksisen kemoterapian, kuten hydroksiurean tai pieniannoksisen sytarabiinin (enintään 200 mg/m^2/vrk) loppuun saattamisesta.
  • Potilailla, jotka ovat saaneet aiemmin HSCT:tä, ei voi olla näyttöä GVHD:stä, ja HSCT:stä on oltava kulunut yli 60 päivää. Potilaat eivät voi saada hoitoa, mukaan lukien steroideja, GVHD:n hoitoon tai ehkäisyyn. Kaikki tällaiset lääkkeet on lopetettava vähintään 24 tuntia ennen ilmoittautumista.
• Kehon pinta-ala: Koska panobinostaatin pienin saatavilla oleva kapselikoko on 10 mg, pienin BSA sallittu annostasolla 1 - 0,85 m^2. Annostason 2 vähimmäisarvo on BSA=0,6 m^2 ja annostason 3 minimi on BSA=0,42 m^2.

Poissulkemiskriteerit:

• Ei saa olla raskaana tai imettää. Seksuaalisesti aktiivisten ja hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden on suostuttava käyttämään kahta ehkäisymenetelmää ja heillä on negatiivinen seerumin raskaustesti seulonnassa, ja seksuaalisesti aktiivisten miespotilaiden on käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää, jos he ovat seksuaalisesti aktiivisia hedelmällisessä iässä oleva nainen. Sekä mies- että naispotilailla, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia, on käytettävä tehokkaita ehkäisymenetelmiä koko tutkimuksen ajan ja kolmen kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen. Raittius on hyväksyttävä ehkäisymuoto.
• Potilaat, joilla on Downin oireyhtymä, akuutti promyelosyyttinen leukemia, juveniili myelomonosyyttinen leukemia, Fanconi-anemia, Kostmannin oireyhtymä, Shwachmanin oireyhtymä tai muut luuytimen vajaatoiminnan oireyhtymät, eivät ole tukikelpoisia.
• Tutkimusaineiden käyttö 30 päivän kuluessa.
• Mikä tahansa merkittävä samanaikainen sairaus, sairaus tai psykiatrinen häiriö, joka vaarantaisi potilaan turvallisuuden tai hoitomyöntyvyyden, tutkimukseen osallistumisen, seurannan tai tutkimustutkimuksen tulkinnan.
• Hallitsematon infektio viikon sisällä ensimmäisestä annoksesta. Infektiot, joita voidaan hallita samanaikaisilla mikrobilääkkeillä, ovat hyväksyttäviä, ja mikrobien vastainen profylaksi laitoksen ohjeiden mukaan on hyväksyttävää.
• Tunnettu ihmisen immuunikatovirusinfektio (esitutkimusta ei vaadita).
• Potilas, jolla on ripuli > CTCAE-aste 2. (CTCAE-versio 4.0)
• Sydämen vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävät sydänsairaudet, rytmihäiriöt (mukaan lukien kammiovärinä tai torsade de pointes), bradykardia <50 lyöntiä minuutissa, seulonta-EKG, jossa on pitkittynyt QTc (> 450 ms), hallitsematon hypertensio tai mikä tahansa anamneesi tai pitkäkestoinen kammiotakyarhytmia.
• GI-toiminnan heikkeneminen tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa panobinostaatin imeytymistä.
• Potilaat, jotka käyttävät lääkkeitä, joilla on suhteellinen riski pidentää QT-aikaa tai aiheuttaa torsade de pointes, jos hoitoa ei voida keskeyttää tai vaihtaa toiseen lääkkeeseen ennen hoidon aloittamista. Granisetronia voidaan antaa, mutta QT-ajan pidentymiseen liittyvät antiemeetit (esim. ondansetroni) eivät ole sallittuja.