KBP-5074:n turvallisuus, siedettävyys ja farmakokinetiikka suun kautta antamisen jälkeen kroonisessa munuaissairaudessa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Mies tai nainen, 18–75-vuotiaat mukaan lukien.
2. Painoindeksi (BMI) on 19-42 kg/m2, mukaan lukien.
3. Hänellä on vaikea krooninen munuaistauti, määritelty eGFR:ksi ≥15 ml/min/1,73 m2 ja ≤29 ml/min/1,73 m2 perustuen IDMS traceable15 MDRD-yhtälöön, seulonnan laboratoriotulosten mukaan (vain ei-HD-potilaat [osa 1]). Potilaat, joilla on aiemmin ollut yli 2 viikkoa dialyysihoitoa ja jotka ovat dialyysineet 6 kuukauden aikana ennen annoksen antamista päivänä 1, suljetaan pois. Potilaat, joille on tehty tilapäinen dialyysi akuutin munuaisvaurion vuoksi, sallitaan tutkijan harkinnan mukaan.
4. Seerumin kalium 3,3–4,8 mmol/L, mukaan lukien, sekä seulonnassa että sisäänkirjautumisen yhteydessä (päivä -1) (vain ei-HD-potilaat [osa 1]). Yksi uusintatesti sallitaan laboratoriovirheiden tai hemolysoituneiden näytteiden poissulkemiseksi.
5. On hemodialyysiohjelmalla vähintään 45 päivän ajan ja KT/V ≥1,2 loppuvaiheen munuaissairauden (ESRD) etiologiasta riippumatta, mukaan lukien diabetes, keskimäärin 3 hemodialyysikertaa viikossa (vain HD-potilaat [osa 2]).
6. Onko tupakoimaton tai kevyt tupakoitsija (polttaa alle 10 savuketta päivässä). Alkoholia käsitellään poissulkemalla.
7. Naispotilaat eivät voi olla raskaana tai imettävät/imettävät ja ovat joko postmenopausaalisia (naispotilaiden, jotka ilmoittavat olevansa postmenopausaalisilla, kuukautisten olisi pitänyt olla keskeytetty yli vuoden ajan ja heillä on seerumin follikkelia stimuloivan hormonin [FSH] taso >40 mIU/ml ja estradioli <20 pg/ml, kirurgisesti steriili (mukaan lukien molemminpuolinen munanjohtimien ligaation, salpingektomia [munanpoiston kanssa tai ilman], kirurginen kohdun poisto tai molemminpuolinen munanpoisto [kohdunpoiston kanssa tai ilman]) vähintään 3 kuukautta ennen seulontaa tai suostuu käyttämään , sisäänkirjautumishetkestä (päivä -1) 90 päivään viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen seuraavat ehkäisymuodot: kaksoisestemenetelmä, hormonaaliset ehkäisyvalmisteet, spermisidillä varustettu este, pallea tai kohdunkaulan korkki spermisidillä, kohdunsisäinen laitetta, oraalista, implantoitavaa tai injektoitavaa ehkäisyä tai steriiliä seksikumppania. Kaikilla naispotilailla on negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustestin tulos ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
8. Miespotilaat ovat joko kirurgisesti steriilejä tai suostuvat käyttämään sisäänkirjautumishetkestä (päivä -1) 90 päivään viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen seuraavia ehkäisymuotoja: mieskondomi spermisidillä ja naispuolinen kumppani, joka on steriili tai suostuu käyttämään hormonaalisia ehkäisyvälineitä, siittiöiden torjunta-aineella varustettua naisten kondomia, spermisidillä varustettua kalvoa tai kohdunkaulan korkkia, kohdunsisäistä laitetta, oraalista, implantoitavaa tai injektoitavaa ehkäisyä. Miespotilaat pidättäytyvät siittiöiden luovuttamisesta sisäänkirjautumishetkestä (päivä -1) 90 päivään viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.
9. Pystyy ymmärtämään kirjallisen tietoisen suostumuksen, antaa allekirjoitetun ja todistaman kirjallisen tietoisen suostumuksen ja sitoutuu noudattamaan protokollavaatimuksia.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aiempi tai samanaikainen kliininen tila tai akuutti ja/tai epästabiili systeeminen sairaus, joka vaarantaa potilaan sisällyttämisen tutkijan harkinnan mukaan.
2. Hänellä on aiemmin ollut kliinisesti merkittävä (CS) sydän- ja verisuoni-, keuhko-, maksa-, sappirakko- tai sappitie-, hematologinen, maha-suolikanavan, endokriininen, immunologinen, dermatologinen, neurologinen tai psykiatrinen sairaus, joka ei tutkijan mielestä soveltuisi tutkimukseen potilasturvallisuusnäkökulmasta ja saattaa häiritä tutkimuksen tuloksia.
3. CS-hypotensio historiassa 6 kuukauden aikana ennen tutkimuslääkkeen annosta päivänä 1 tutkijan määrittämänä.
4. Tutkijan määrittämä oireinen intradialyyttinen hypotensio historiassa (lievä tai kohtalainen verenpaineen lasku dialyysin aikana on sallittu; vain HD-potilaat [osa 2]).
5. Aiempi CS-hyperkalemia angiotensiinikonvertaasin estäjän, angiotensiinireseptorin salpaajan, suoran reniinin estäjän ja/tai MRA-hoidon aikana.
6. Sairaalahoito hyperkalemian vuoksi viimeisen 6 kuukauden aikana ennen tutkimuslääkkeen annosta päivänä 1 tai hyperkalemia >5,5 mmol/L seulontakäyntiä edeltäneiden 2 viikon aikana.
7. Aivohalvaushistoria 3 kuukauden aikana ennen tutkimuslääkkeen annosta päivänä 1.
8. Sydämensiirron historia.
9. Vaikea hallitsematon rytmihäiriö, akuutti sydäninfarkti tai akuutti sepelvaltimotauti 3 kuukauden aikana ennen tutkimuslääkkeen antoa päivänä 1.
10. Kliininen diagnoosi sydämen vajaatoiminnasta ja jatkuvista oireista (New York Heart Associationin luokka II–IV) joko seulontakäynnillä tai sisäänkirjautumisen yhteydessä (päivä 1).
11. Aiempi maha- tai suolistoleikkaus (paitsi että kolekystektomia, umpilisäkkeen poisto ja/tai tyrän korjaus on sallittu).
12. Reseptilääkkeiden väärinkäyttö, laittomien huumeiden käyttö tai alkoholin väärinkäyttö sairaushistorian mukaan 6 kuukauden aikana ennen seulontakäyntiä tai mitä tahansa alkoholin käyttöä tai vähintään 48 tuntia ennen annostusta päivänä 1.
13. Aiemmin kliinisesti merkittävä akuutti tai krooninen hepatiitti (mukaan lukien tarttuva, metabolinen, autoimmuuni, geneettinen, iskeeminen tai muut muodot), maksakirroosi tai maksakasvaimia.
14. Positiivinen veritesti ihmisen immuunikatoviruksen (HIV), hepatiitti B -pinta-antigeenin (HbsAg) tai hepatiitti C:n (HCV) vasta-aineelle. Jos vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavalla potilaalla on positiivinen HCV-vasta-ainetesti, mutta maksan toimintakokeet eivät muuten ole CS, potilas voidaan ottaa mukaan tutkijan harkinnan mukaan.
15. Kliinisesti merkitsevä poikkeava maksan toimintakoe seulonnassa tai sisäänkirjautumisen yhteydessä (päivä -1), määriteltynä aspartaattiaminotransferaasi (AST) tai alaniiniaminotransferaasi (ALT) > 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN) tai kokonaisbilirubiini > ULN.
16. Äskettäinen (3 kuukauden sisällä ennen tutkimuslääkkeen annosta päivänä 1) tai suunniteltu sepelvaltimon revaskularisaatio angioplastialla tai sydän- ja verisuonikirurgialla (paitsi HD-verisuonien pääsy).
17. Munuaisensiirto suunniteltu vuoden sisällä.
18. Systolinen verenpaine <90 tai >200 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine <60 tai >110 mmHg seulontakäynnin aikana ja ennen tutkimuslääkkeen annosta päivänä 1; voidaan toistaa tutkijan harkinnan mukaan.
19. Positiivinen seulonta alkoholin tai huumeiden väärinkäytön varalta (paitsi potilaat, joiden huumeiden seulontatesti on positiivinen, jos se on seurausta lääkärin määräämästä lääkkeestä) seulonnassa ja sisäänkirjautumisessa (päivä -1). Hemodialyysipotilaat testataan seerumilääkkeiden seulonnalla seulonnassa ja sylkitestillä lähtöselvityksessä (päivä -1).
20. Nainen on raskaana tai imettää 2 vuoden sisällä ennen tutkimuslääkkeen annosta päivänä 1 tai positiivista raskaustestitulosta (seerumi/virtsa) seulontakäynnin aikana ja ennen tutkimuslääkkeen annosta päivänä 1. Potilaat, joilla on väärä positiivinen testi jotka johtuvat vaihdevuosien jälkeisestä tilastaan ​​tai munuaissairaudesta, tutkijan määrittelemällä tavalla, saavat osallistua.
21. Hänellä on tunnettu yliherkkyys KBP-5074:lle, aldosteroniantagonisteille tai vastaaville yhdisteille.
22. Minkä tahansa muun tutkimustuotteen vastaanotto 30 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen tutkimuslääkkeen antoa päivänä 1.
23. Tällä hetkellä MRA (esim. spironolaktoni, eplerenoni) tai kaliumia säästävät diureetit (esim. amiloridi, triamtereeni).
24. Reseptilääkkeiden, kasviperäisten tuotteiden, vitamiinien, kivennäisaineiden ja käsikauppalääkkeiden samanaikainen käyttö tai hoito 14 päivän sisällä ennen lähtöä (päivä -1) ja tutkimuksen aikana. Poikkeuksia voidaan tehdä tapauskohtaisesti tutkijan ja sponsorin välisen keskustelun ja sopimuksen perusteella. HD:tä (osa 2) tarvitsevat potilaat voivat jatkaa rutiinilääkkeiden saamista (mukaan lukien vitamiinit, masennuslääkkeet, verenpainelääkkeet ja pieniannoksinen aspiriini) ylläpitääkseen vakaata lääkitysohjelmaa.
25. Kaikkien ravintoaineiden, joiden tiedetään moduloivan sytokromi P450 (CYP)3A:n aktiivisuutta (perustuu KBP-5074-aineenvaihduntareittiin) tai voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A4:n estäjien tai indusoijien käyttö alkaen 14 vuorokautta ennen annoksen antoa päivänä 1 viimeiseen loppuun asti tutkimusarvioinnit, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, seuraavat: inhibiittorit, kuten ketokonatsoli, mikonatsoli, itrakonatsoli, flukonatsoli, atatsanaviiri, erytromysiini, klaritromysiini, ranitidiini, simetidiini, verapamiili ja diltiatseemi ja induktorit, kuten rifampisiini, rifamatsokortikoidiini, glukobamatsotiinepiini, , fenobarbitaali ja mäkikuisma.
26. Osallistui rasittavaan harjoitteluun 48 tuntia ennen lähtöselvitystä (päivä -1) tai tutkimuksen aikana tutkimuksen viimeiseen loppuun asti.
27. Hän on luovuttanut tai menettänyt merkittävän määrän (> 500 ml) verta tai plasmaa 30 päivän kuluessa ennen lähtöselvitystä (päivä -1).
28. Onko tutkijan tai tutkimuspaikan henkilöstön työntekijä tai perheenjäsen.
29. Hänellä on vaikeuksia ymmärtää protokollavaatimuksia, ohjeita, tutkimukseen liittyviä rajoituksia ja/tai ongelmia ymmärtää tähän kliiniseen tutkimukseen osallistumisen luonnetta, laajuutta ja mahdollisia seurauksia.
30. On epätodennäköistä, että se noudattaa protokollan vaatimuksia, ohjeita ja/tai tutkimukseen liittyviä rajoituksia (esim. yhteistyöhaluinen asenne, ei ole käytettävissä seurantapuheluun ja/tai kliinisen tutkimuksen loppuun saattamisen epätodennäköisyys).