RAMIE versus MIE leikattavalle ruokatorven syövälle, satunnaistettu kontrolloitu tutkimus (ROBOT-2-koe). (ROBOT-2)

Tutkimuksen tarkoitus Tämä on satunnaistettu, kontrolloitu rinnakkaisryhmien paremmuustutkimus, jossa verrataan RAMIE:tä MIE:hen rintakehän anastomoosiin (Ivor-Lewis) potilailla, joilla on resekoitava ruokatorven adenokarsinooma tai gastroesofageaalisen liitoksen adenokarsinooma länsimaissa.

Menetelmät Tavoitteet Potilaat, joilla on resekoitava ruokatorven adenokarsinooma tai gastroesofageaalisen liitoskohdan adenokarsinooma, satunnaistetaan poliklinikkaosastolle joko (a) robottiavusteiseen minimaalisesti invasiiviseen esofageektomiaan (RAMIE) tai (b) tavanomaiseen minimaalisesti invasiiviseen esofageektomiaan (MIE). Tavoitteena on arvioida imusolmukkeiden dissektion laajuutta, tehoa, riskejä, eloonjäämistä ja kustannustehokkuutta RAMIE:n vaihtoehtona MIE:lle ruokatorven adenokarsinooman tai gastroesofageaalisen liitoskohdan adenokarsinooman hoidossa. Oletamme, että RAMIE johtaa parantuneeseen imusolmukkeiden dissektioon verrattuna MIE:hen.

Tutkimussuunnitelma Tämä on monikeskustutkijan aloitteesta ja tutkijoiden ohjaama satunnaistettu, kontrolloitu rinnakkaisryhmä, paremmuuskoe, jossa verrataan RAMIE:tä MIE:hen. Tämä tutkimus on tehty Helsingin julistuksen ja hyvän kliinisen käytännön ohjeiden periaatteiden mukaisesti. Mainzin Johannes Gutenbergin yliopiston lääketieteellisen keskuksen riippumaton eettinen komitea on hyväksynyt tutkimuksen. Kaikilta osallistuvilta potilailta hankitaan kirjallinen tietoinen suostumus. Kaikilla ROBOT-2-tutkimukseen osallistuvilla keskuksilla on laaja kokemus minimaalisesti invasiivisista ruokatorven leikkauksista, ja heillä on kokemusta vähintään 50 MIE:n ja 50 RAMIE:n toimenpiteistä.

Kliinisen tutkimuksen seurantaa suorittaa riippumaton tietomonitori Johannes Gutenbergin yliopistosta Mainzista Saksasta. Tietoturvallisuuden seurantalautakunta (DSMB) arvioi turvallisuutta tässä tutkimuksessa mukana oleville potilaille. Kaikki tulokset arvioi (sokkoutettu) ulkopuolinen riippumaton tietokomitealautakunta Upper GI International Robotic Associationin (UGIRA) puolesta.

Tutkimusprotokolla Potilaita informoi tutkimuksesta yksi avohoidon kirurgeistamme. Kaikki potilaat saavat tiedon saatuaan viikon aikaa harkita suostumustaan. Tietoisen suostumuksen saamisen jälkeen satunnaistaminen ja allokoinnin salaaminen tehdään keskitetysti online-satunnaistusohjelman avulla. Potilasta, kirurgia ja koordinoivaa tutkijaa ei sokeuta, koska se on vaikeaa päivittäisessä käytännössä. UGIRA-komitea ja DSMB ovat kuitenkin sokeita sille määrätylle väliintulolle. Tätä tutkimusta rahoittaa Intuitive surgical Inc., Sunnyvale, CA, USA. Neoadjuvantti (radio)kemoterapia annetaan nykyisen kansainvälisen politiikan mukaisesti. Esophagogastroskopialla otetaan useita ruokatorven syövän biopsioita patologista analyysiä varten, joista 4 biopsiaa pikapakastetaan ja säilytetään translaatiotutkimusta varten. Kaikki resektionäytteet säilytetään ja varastoidaan (biopankki) translaatiotutkimusta varten. Opinnot alkavat 1.4.2020. Sisällyttäminen kestää noin 2 vuotta. Jokaisen potilaan seuranta kestää 5 vuotta. Opintojen kokonaiskesto on 7 vuotta.

Leikkaus Kaikki toimenpiteet (RAMIE tai MIE) suorittavat kokeneet kirurgit, joilla on kokemusta vähintään 50 MIE- ja 50 RAMIE-toimenpiteestä. Kaikki potilaat saavat epiduraalikatetrin riittävän leikkauksen jälkeisen analgesian aikaansaamiseksi. Potilaat intuboidaan vasemmanpuoleisella kaksoisonteloputkella oikean keuhkon valikoivan desufflaation mahdollistamiseksi rintakehän vaiheen aikana molemmissa toimenpiteissä.

Antibioottiprofylaksia (ampisilliini 2000 mg ja sulbaktaami 1000 mg) annetaan 30 minuuttia ennen viiltoa. Torakaalinen dreeni sijoitetaan oikeaan hemithoraxin toimenpiteen lopussa. Ekstubaatio tapahtuu leikkaussalissa suoraan leikkauksen jälkeen ja tämän jälkeen kaikki potilaat viedään teho-osastolle (ICU) hemodynaamista ja hengitystä tarkkailemaan. Hemodynaamiset ja hengitysvakaat potilaat kotiutettiin leikkausosastolle. Kaikki potilaat pantiin nolla-suun kautta -rutiiniin ensimmäisten 3 päivän ajan leikkauksen jälkeen. Koska anastomoottisen vajaatoiminnan kliinisiä merkkejä ei ollut, potilaat aloittivat juomalla vettä ja suun kautta otettua ruokaa lisättiin vähitellen kiinteään ruokaan. Tehostettua palautusohjelmaa ei ollut.

Kirurginen toimenpide: RAMIE RAMIE-tekniikka, jossa käytetään 4-haaraista daVinci Xi -järjestelmää, on kuvattu aiemmin (daVinci Xi -järjestelmä, Intuitive Surgical Inc., Sunnyvale, CA, USA).20 Vatsavaiheessa potilas asetetaan makuuasentoon. Robottitrokaarien paikat on esitetty kuvassa 2a. Pienempi omentum avataan ja leikataan lähelle maksaa, kunnes pallean vasen crus on saavutettu. Tämän jälkeen suurempi mahalaukun kaarevuus leikataan. Suoritetaan vatsan lymfadenektomia, joka sisältää imusolmukkeet, jotka ympäröivät hepatopohjukaissuolen ligamenttia, keliakian runkoa, pitkin vasenta maha- ja pernavaltimoa sekä pienemmät imusolmukkeet. Vasen mahan valtimo ja laskimo sidotaan robotti Hem-o-lokilla ja leikataan läpi niiden alkuperästä. Mahaputki muodostetaan varis jalan tasolle käyttämällä (roboottista) endostapleria.

Rintakehävaiheessa potilas asetetaan vasemmalle lateraaliselle makuuasentoon, kallistettuna 45° makuuasentoon (puolimakas). Trokaarien sijainnit on esitetty kuvassa 3a. Robottijärjestelmä tuodaan kentälle potilaan dorsokranialiselle puolelle. Leikkausrobotin viillon ja asennuksen sekä oikean keuhkon valikoivan desufflaation jälkeen keuhkoside jaetaan. Tämän jälkeen parietaalinen pleura leikataan ruokatorven etupuolelta palleasta azygoskaareen. Azygos-laskimo sidotaan robotti Hem-o-lokilla ja jaetaan. Parietaalisen keuhkopussin leikkausta jatketaan atsygos-kaaren yläpuolella oikean paratrakeaalisten imusolmukkeiden dissektion aikaansaamiseksi. Ruokatorven takapuolella parietaalinen keuhkopussi leikataan kraniaalisesti kaudaalisesti atsygos-laskimoa pitkin, mukaan lukien rintatiehy. Rintakanava on leikattu robotti Hem-o-lokilla chylous-vuodon estämiseksi. Ruokatorvi leikataan en bloc ympäröivien välikarsinaimusolmukkeiden kanssa. Mahaputki vedetään ylös ja näyte poistetaan pienellä viillolla (mini-thorakotomia) troaarin sijainnista 6. kylkiluiden välisessä tilassa. Jatkuvuus luodaan pyöreällä nidotulla esophago-gastrostomialla, joka on rutiininomaisesti ommeltu V-lukolla (Medtronic). Kaikille potilaille muodostuu anastomoosin ympärille omentaalinen kääre.

Kirurginen toimenpide: MIE Vatsavaiheessa potilas asetetaan ranskalaiseen makuuasentoon. Pienempi omentum avataan ja leikataan lähelle maksaa, kunnes pallean vasen crus on saavutettu. Tämän jälkeen suurempi mahalaukun kaarevuus leikataan. Suoritetaan vatsan lymfadenektomia, joka sisältää imusolmukkeet, jotka ympäröivät hepatopohjukaissuolen ligamenttia, keliakian runkoa, pitkin vasenta maha- ja pernavaltimoa sekä pienemmät imusolmukkeet. Vasen mahan valtimo ja laskimo sidotaan kiinnikkeillä ja leikataan läpi niiden alkuperästä. Mahatiehyt luodaan varis jalan tasolle käyttämällä endostapleria Rintakehävaiheessa potilas asetetaan vasemmalle lateraaliselle makuuasentoon, kallistettuna 45° makuuasentoon (puolimakas). Oikean keuhkon valikoivan desufflaation jälkeen keuhkoside jaetaan. Tämän jälkeen parietaalinen pleura leikataan ruokatorven etupuolelta palleasta azygoskaareen. Azygos-laskimo sidotaan Endostaplerilla tai pidikkeillä. Parietaalisen keuhkopussin leikkausta jatketaan atsygos-kaaren yläpuolella oikean paratrakeaalisten imusolmukkeiden dissektion aikaansaamiseksi. Ruokatorven takapuolella parietaalinen keuhkopussi leikataan kraniaalisesti kaudaalisesti atsygos-laskimoa pitkin, mukaan lukien rintatiehy. Rintakanava on leikattu kiinnikkeillä kyllin vuodon estämiseksi. Ruokatorvi leikataan en bloc ympäröivien välikarsinaimusolmukkeiden kanssa.

Mahaputki vedetään ylös ja resektionäyte poistetaan pienellä viillolla (mini-thorakotomia) troaarin sijainnista 6. kylkiluiden välisessä tilassa. Jatkuvuus luodaan nidotulla esophago-gastrostomialla, joka ommellaan rutiininomaisesti V-Lockilla (Medtronic). Kaikille potilaille muodostuu anastomoosin ympärille omentaalinen kääre.

Tilastollinen analyysi Kaikki potentiaaliset tiedot analysoidaan tilastollisesti tilastoohjelmistolla SPSS. Kaikki analyysit suoritettiin ITT-periaatteen mukaisesti. Tulokset esitetään riskisuhteina vastaavilla 95 %:n luottamusvälillä (CI). Ryhmien välisten erojen merkityksen arvioimiseksi käytettiin kategorisille muuttujille sopivasti khin neliötestiä ja jatkuville muuttujille opiskelijan T-testiä ja ei-parametrista Mann-Whitneyn U-testiä.

Erot elämänlaadussa ja kipupisteissä hoitoryhmien välillä ja niiden sisällä arvioitiin käyttämällä lineaarisia sekavaikutusmalleja, jotka oli mukautettu perusarvoon. Kokonais- ja etenemisvapaat eloonjäämiskäyrät arvioitiin Kaplan-Meier-menetelmällä ja niitä verrattiin log-rank-testiin. Kaikki raportoidut P-arvot olivat kaksipuolisia. Merkitystasoksi asetettiin 0,05.

Kustannustehokkuusanalyysissä verrataan molempien strategioiden keskimääräisiä kustannuksia ja vaikutuksia ja tuloksena on kustannustehokkuussuhde. Kustannusten ja vaikutusten tasapainon epävarmuus arvioidaan bootstrappingilla. Viiden vuoden aikahorisonttia sovelletaan, ja kustannukset ja vaikutukset diskontataan Alankomaiden ohjeiden mukaisesti.

Jos perusominaisuudet eroavat satunnaistamisen jälkeen, ts. hämmentäviä tekijöitä ei ole tasapainossa; tämä korjataan käyttämällä monimuuttujaanalyysiä tai käyttämällä nettohyötyregressiomenetelmää.

Välianalyysi Tehdään yksi välianalyysi. Tehoa varten käytetty pysäytyssääntö (esim. parempi tulos minimaalisesti invasiivisille ensisijaiselle päätepisteelle) on Peto-lähestymistapa, mikä tarkoittaa p-arvoa <0,001. Oikeudenkäyntiä ei keskeytetä turhaan (esim. ei eroa) eikä haitalle ole olemassa muodollista pysäytyssääntöä.

Jokaisen 50 potilaan jälkeen yksilölliset potilaskuvauskaaviot, jotka sisältävät turvallisuusparametrit, esitetään UGIRA Data Safety Monitoring Boardille (DSMB). DSMB keskustelee näistä täysistunnossa, puhelimitse tai verkkokonferenssissa läsnä olevan tutkimuksen koordinaattorin ja päätutkijan kanssa. Tutkimusryhmä keskustelee täysistunnossa yhdessä DSMB:n kanssa mahdollisista haitoista potilasta kohden ja selvittää, voidaanko leikkauksen ja haittatapahtumien välillä vetää suhdetta. Konsensus saavutetaan ja toimielimen eettiselle lautakunnalle tiedotetaan.