Trastutsumabi + ALpelisibi +/- Fulvestrantti vs trastutsumabi + CT potilailla, joilla on PIK3CA-mutaatio, aiemmin hoidettu HER2+ pitkälle edennyt rintasyöpä (AAKKOIT) (ALPHABET)
perjantai 5. syyskuuta 2025 päivittänyt: Spanish Breast Cancer Research Group
Satunnaistettu vaiheen III koe trastutsumabista + ALpelisibistä +/- fulvestrantista versus trastutsumabi + kemoterapia potilailla, joilla on PIK3CA-mutaatio, aiemmin hoidettu HER2+ edennyt rintasyöpä. "Aakkostutkimus".
Satunnaistettu vaiheen III koe trastutsumabi + alpelisibi +/- fulvestrantista verrattuna trastutsumabi + kemoterapiaan potilailla, joilla on PIK3CA-mutaation aiheuttama aiemmin hoidettu HER2+ pitkälle edennyt rintasyöpä.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Tila
Aktiivinen, ei rekrytointi
Ehdot
Ehdot
Interventio / Hoito
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Tämä on kansainvälinen, monikeskus, avoin, kontrolloitu vaiheen III satunnaistettu kliininen tutkimus HER2+ edenneen rintasyövän (ABC) potilailla, joilla on PIK3CA-mutaatio.
Noin 300 potilasta (144 HR-kohortissa ja 156 HR+-kohortissa) otetaan mukaan.
PIK3CA-mutaatioiden keskusseulonta uusimmalla saatavilla olevalla formaliinilla kiinnitetyllä parafiinoidulla (FFPE) kasvainnäytteellä vaaditaan kelpoisuuden vuoksi. Tutkijoita rohkaistaan lähettämään uusin kasvainkudos, mieluiten metastasoituneesta vauriosta. Jos tämä ei kuitenkaan ole mahdollista, arkistoidut kudosnäytteet joko primaarisesta kasvaimesta tai metastaattisesta vauriosta hyväksytään. Paikallinen HR- ja HER2-tilan seulonta vaaditaan (vaikka keskitetty vahvistus tehdään takautuvasti).
Kun seulontaprosessi (paikallisesti kussakin paikassa ja keskuslaboratoriossa) on saatu päätökseen, täysin kelvolliset potilaat satunnaistetaan suhteessa 1:1 kontrolliryhmään, joka saa trastutsumabia ja kemoterapiaa (CT) tai kokeelliseen ryhmään, jossa on trastutsumabi + alpelisibi. +/- fulvestrantti (HR-tilasta riippuen). Kaksi HR-statuksen mukaan määriteltyä potilasryhmää satunnaistetaan erikseen, ja satunnaistaminen kussakin kohortissa ositetaan aiemman pertutsumabihoidon (kyllä vs. ei) ja aiempien anti-HER2-pohjaisten MBC-hoitolinjojen lukumäärän perusteella (≤2 vs. >2).
Kummassakin kohortissa potilaat jatkavat heille määrätyn hoidon saamista, kunnes sairauden objektiivinen eteneminen, oireiden paheneminen, ei-hyväksyttävä myrkyllisyys, kuolema tai suostumuksen peruuttaminen tapahtuu sen mukaan, kumpi tapahtuu ensin.
Objektiivisen taudin etenemisen jälkeen molempien hoitoryhmien potilaita seurataan kuolemaan tai suostumuksen peruuttamiseen saakka.
Tutkivan biomarkkerianalyysin suorittamiseksi otetaan esikäsittelyä kasvain- ja peräkkäiset verinäytteet (lähtötasolla, viikolla 9, hoidon lopussa [EOT] ja etenevän taudin yhteydessä [PD]). Lisäksi kerätään verinäytteitä noin 100 potilaasta (50 HR+ ja 50 HR-), jotka on seulottu ja joissa ei ole PIK3CA-mutaatiota.
Opintotyyppi
Opintotyyppi
Interventio
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Ilmoittautuminen
27
Vaihe
Vaihe
- Vaihe 3
Yhteystiedot ja paikat
Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.
Opiskelupaikat
-
-
-
Amersfoort, Alankomaat
- Meander Medisch Centrum
-
Goes, Alankomaat
- Adrz Medisch Centrum
-
Groningen, Alankomaat
- Martini Ziekenhuis
-
Maastricht, Alankomaat
- Maastricht UMC
-
Terneuzen, Alankomaat
- Zorgsaam Ziekenhuis
-
The Hague, Alankomaat
- HagaZiekenhuis
-
Utrecht, Alankomaat
- Diakonessenhuis Utrecht
-
Venlo, Alankomaat
- VieCuri Medisch Centrum
-
-
Gelderland
-
Nijmegen, Gelderland, Alankomaat, 6525 GA
- Radboud Medical Center
-
-
-
-
-
A Coruña, Espanja
- Complexo Hospitalario Universitario A Coruña
-
A Coruña, Espanja
- Centro Oncoloxico de Galicia
-
A Coruña, Espanja
- Hospital Clínico Universitario de Santiago CHUS
-
Albacete, Espanja
- Complejo Hospitalario Universitario de Albacete
-
Alicante, Espanja
- Hospital General Universitario de Alicante
-
Badajoz, Espanja
- Hospital Universitario de Badajoz
-
Badalona, Espanja
- ICO Badalona - Hospital Universitario Germans Trias i Pujol
-
Barcelona, Espanja
- Hospital Clinic de Barcelona
-
Barcelona, Espanja
- Hospital Del Mar
-
Barcelona, Espanja
- Hospital de La Santa Creu i Sant Pau
-
Bilbao, Espanja
- Hospital Universitario de Cruces
-
Bilbao, Espanja, 48013
- Hospital Universitario Basurto
-
Bilbao, Espanja
- Hospital Galdakao-Usansolo
-
Cadiz, Espanja
- Hospital Universitario Puerta del Mar
-
Cáceres, Espanja
- Hospital San Pedro De Alcantara
-
Donostia / San Sebastian, Espanja
- Hospital Universitario Donostia
-
Elche, Espanja
- Hospital General Universitario de Elche
-
Girona, Espanja
- ICO de Girona - Hospital Josep Trueta
-
Granada, Espanja
- Hospital Universitario Virgen de las Nieves
-
Granada, Espanja
- Hospital Universitario Clínico San Cecilio
-
Huelva, Espanja
- Hospital Universitario Juan Ramón Jiménez
-
Jaén, Espanja
- Hospital Universitario de Jaén
-
Jerez de la Frontera, Espanja
- Hospital Universitario de Jerez de la Frontera
-
Lleida, Espanja
- Hospital Universitario Arnau de Vilanova de Lleida
-
Lugo, Espanja
- Hospital Universitario Lucus Augusti
-
Madrid, Espanja
- Hospital General Universitario Gregorio Marañón
-
Madrid, Espanja, 28040
- Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz
-
Madrid, Espanja
- Hospital Clinico San Carlos
-
Madrid, Espanja
- Hospital Universitario Ramon y Cajal
-
Madrid, Espanja
- Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda
-
Madrid, Espanja
- Hospital Universitario de Fuenlabrada
-
Madrid, Espanja
- Hospital Universitario Severo Ochoa
-
Madrid, Espanja
- Hospital Universitario HM Sanchinarro - CIOCC Clara Campal
-
Manresa, Espanja
- Althaia Xarxa Assistencial de Manresa
-
Mataró, Espanja
- Hospital de Mataró
-
Murcia, Espanja
- Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca
-
Málaga, Espanja
- Hospital Universitario Regional de Málaga
-
Palma de Mallorca, Espanja
- Hospital Universitario Son Espases
-
Palma de Mallorca, Espanja
- Hospital Universitario Son Llàtzer
-
Pamplona, Espanja
- Complejo Hospitalario de Navarra
-
Sabadell, Espanja
- Corporacio Sanitaria Parc Tauli
-
Santa Cruz de Tenerife, Espanja
- Hospital Universitario de Canarias
-
Santa Cruz de Tenerife, Espanja
- Hospital Universitario Nuestra Señora de la Candelaria
-
Seville, Espanja
- Hospital Universitario Virgen Macarena
-
Seville, Espanja
- Hospital Universitario Virgen del Rocío
-
Seville, Espanja
- Hospital Universitario Virgen de Valme
-
Tarragona, Espanja
- Hospital Universitario Sant Joan de Reus
-
Terrassa, Espanja
- Hospital de Terrassa - Consorci Sanitari de Terrassa
-
Toledo, Espanja
- Hospital Virgen de la Salud
-
Valencia, Espanja
- Hospital Clínico Universitario de Valencia
-
Valencia, Espanja
- Consorcio Hospital General Universitario de Valencia
-
Valencia, Espanja
- Hospital Universitario Arnau de Vilanova de Valencia
-
Zamora, Espanja
- Hospital Provincial de Zamora (Complejo Asistencial de Zamora)
-
Zaragoza, Espanja
- Hospital Universitario Miguel Servet
-
-
-
-
-
Alessandria, Italia
- A.O. "SS Antonio e Biagio e Cesare Arrigo"
-
Ancona, Italia
- Clinica Oncologica, AOU Riuniti
-
Bolzano, Italia
- Ospedale di Bolzano Azienda Sanitaria Alto Adige
-
Castellanza, Italia
- Ospedale MultiMedica Castellanza
-
Catania, Italia
- Cannizzaro Hospital
-
Cremona, Italia
- ASST Cremona
-
Florence, Italia
- Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi, University of Florence
-
Genoa, Italia
- IRCCS Policlinico San Martino
-
Legnago, Italia
- Mater Salutis Hospital
-
Mantova, Italia
- ASST-Mantova- Hospital Carlo Poma
-
Meldola, Italia
- Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori
-
Milan, Italia
- IRCCS Ospedale San Raffaele
-
Milan, Italia
- IEO - Istituto Europeo di Oncologia
-
Monselice, Italia
- Ospedali Riuniti Monselice Padova
-
Novara, Italia
- AOU Maggiore della Carita
-
Palermo, Italia
- Casa di Cura La Maddalena S.P.A.
-
Parma, Italia
- Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma
-
Pavia, Italia
- Istituti Clinici Scientifici Maugeri SpA-SB
-
Rimini, Italia
- AUSL Romagna/Oncology Department
-
Roma, Italia
- Policlinico Umberto I
-
Roma, Italia
- Istituti Fisioterapici ospitaliersi - IFO - Istituti Regina Elena
-
Sassuolo, Italia
- UOSD AUSL Modena
-
Trento, Italia
- Santa Chiara Hospital
-
Turin, Italia
- Sant'Anna Hospital - Città della salute e della scienza
-
Udine, Italia
- Department of Oncology, ASUFC, PO Sm Misericordia
-
-
-
-
-
Innsbruck, Itävalta
- Medizinische Universität Innsbruck - Univ.Klinik f. Frauenheilkunde Innsbruck
-
Leoben, Itävalta
- LKH Hochsteiermark - Leoben
-
Linz, Itävalta
- Ordensklinikum Linz GmbH - BHS
-
Pölten, Itävalta
- Universitätsklinikum St. Pölten
-
Steyr, Itävalta
- Pyhrn - Eisenwurzen Klinikum Steyr
-
Vienna, Itävalta
- Klinik Ottakring
-
Vienna, Itävalta
- Klinik Hietzing Wien
-
Vienna, Itävalta
- Medizinische Universität Wien - Univ.klinikum AKH Wien
-
-
-
-
-
Chambray-lès-Tours, Ranska
- Centre d'Oncologie et Radiothérapie 37
-
Clermont-Ferrand, Ranska
- Centre Jean Perrin
-
Dijon, Ranska
- Centre Régional De Lutte Contre Le Cancer Georges-François Leclerc
-
Limoges, Ranska
- Centre hospitalier universitaire à Limoges
-
Paris, Ranska
- Institut Curie Hospital
-
Poitiers, Ranska
- Centre Hospitalier Universitaire de Poitiers
-
Saint-Cloud, Ranska, 92210
- Institute Curie - Site Saint-Cloud
-
-
-
-
-
Aarau, Sveitsi
- Tumor Zentrum Aarau
-
Bern, Sveitsi
- Inselspital, Universitätsspital Bern
-
Fribourg, Sveitsi
- Centre du Sein Fribourg
-
-
Osallistumiskriteerit
Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.
Kelpoisuusvaatimukset
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
18 vuotta ja vanhemmat (Aikuinen, Vanhempi Aikuinen)
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Ei
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
Potilaat voidaan ottaa satunnaistukseen tutkimukseen vain, jos he täyttävät kaikki seuraavat kriteerit:
- Kirjallinen tietoinen suostumus ennen erityisiä tutkimustoimenpiteitä, mikä osoittaa potilaan halukkuuden noudattaa kaikkia tutkimusmenettelyjä.
- Dokumentoitu HER2+-status perustuu paikallisiin laboratoriomäärityksiin, mieluiten viimeisimpään saatavilla olevaan FFPE-kasvainnäytteeseen ja American Society of ClinicalOncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) kansainvälisten ohjeiden mukaisesti, jotka olivat voimassa määrityshetkellä.
- Dokumentoitu HR-tila, joka perustuu paikalliseen laboratorioon, mieluiten viimeisimpään saatavilla olevaan FFPE-kasvainnäytteeseen ja määrityksen aikaan voimassa olevien kansainvälisten ASCO/CAP-ohjeiden mukaisesti. Mikäli eri biopsioiden HR-tila poikkeaa, otamme huomioon viimeisimmän. HR+ määritellään estrogeenireseptorin (ER) ja/tai progesteronireseptorin (PgR) immunohistokemian perusteella ≥1 % positiivisiksi soluiksi. HR- määritellään <1 % positiivisiksi soluiksi immunohistokemian perusteella sekä ER:lle että PgR:lle. Ottaen huomioon, että endokriinisen hoidon hyödystä on vain vähän tietoa syöpien hoidossa, kun 1–10 % soluista värjäytyy ER-positiivisina, tässä tutkimuksessa potilailla, joiden ER- ja PgR-ilmentyminen on 1–10 % (jota HR:n katsotaan olevan alhainen uusimmat ASCO/CAP-ohjeet) voidaan sisällyttää HR-kohorttiin.
- Potilaat, joilla on PIK3CA-kasvainmutaatio keskuslaboratoriomäärityksessä, mieluiten viimeisimmästä saatavilla olevasta FFPE-kasvainnäytteestä.
- Vähintään 1 mutta enintään 4 aikaisempaa anti-HER2-pohjaista hoitolinjaa metastaattisen rintasyövän (MBC) hoitoon. Ylläpitohoitoa ei lasketa lisähoitolinjaksi.
- Vähintään yksi aikaisempi trastutsumabisarja metastasoituneena tai (neo)adjuvanttihoitona (edellyttäen, että potilas uusiutui hoidon aikana tai 6 kuukauden sisällä adjuvanttitrastutsumabihoidon päättymisestä).
- Aikaisempi hoito T-DM1:llä on pakollinen. Potilaat, joilla on jäännössairaus neoadjuvanttihoidon jälkeen ja joita hoidetaan T-DM1-adjuvantilla, saavat osallistua tutkimukseen.
- Nais- tai miespotilas on vähintään 18-vuotias.
- Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn tila 0-1.
Potilaat voivat olla joko miehiä tai premenopausaalisia/perimenopausaalisia tai postmenopausaalisia naisia.
HR+-kohortissa miesten ja naisten, jotka eivät ole postmenopausaalisilla, on täytynyt käyttää gonadotropiinia vapauttavan hormonin (GnRH) agonistia (esim. gosereliini tai leuproreliini) vähintään 28 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista.
Premenopausaalinen tila määritellään joko:
- Viimeiset kuukautiset olivat viimeisten 12 kuukauden aikana tai
- Jos käytät tamoksifeenia: viimeiset kuukautiset olivat viimeisten 14 päivän aikana, plasman estradioli on ≥ 10 pg/ml ja follikkelia stimuloiva hormoni (FSH) ≤ 40 IU/l tai premenopausaalisella alueella paikallisen laboratorion määritelmän mukaan, tai
- Hoidon aiheuttama amenorrea: plasman estradioli on ≥ 10 pg/ml ja FSH ≤ 40 IU/l tai premenopausaalisella alueella paikallisen laboratorion määritelmän mukaan.
Postmenopausaalinen tila määritellään joko:
- Luonnollinen (spontaani) kuukautiset, joka kestää yli 12 kuukautta ja joko 49–59-vuotiaat ja/tai vasomotoriset oireet (esim. kuumat aallot) ilman muuta lääketieteellistä perustetta, tai plasman estradiolitasot ≤ 20 pg/ml ja follikkelia stimuloiva hormoni (FSH) ≥ 40 IU/l tai postmenopausaalisella alueella paikallisen laboratorion määritelmän mukaan, tai kirurginen molemminpuolinen munanpoisto.
Perimenopausaalinen tila määritellään ei premenopausaaliseksi eikä postmenopausaaliseksi.
- Mitattavissa oleva sairaus tai vähintään yksi arvioitava luuvaurio, lyyttinen tai sekoitettu (lyyttinen+blastinen), jota ei ole aiemmin säteilytetty ja joka on arvioitavissa tietokonetomografialla (CT)/magneettikuvauksella (MRI) mitattavissa olevan sairauden puuttuessa RECISTin mukaan 1.1 kriteerit.
- Odotettavissa oleva elinikä ≥ 12 viikkoa.
Riittävä elinten ja ytimen toiminta määritellään seuraavasti:
- Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1500/mm3 (1,5x109/l).
- Verihiutaleet ≥ 100 000/mm3 (100x109/l).
- Hemoglobiini ≥ 9g/dl (90g/l).
- Kalsium (korjattu seerumin albumiiniin) ja magnesium normaaleissa rajoissa tai ≤ luokka 1 NCI-CTCAE version 5.0 mukaan, jos tutkija katsoo, ettei se ole kliinisesti merkitsevä.
- Kreatiniini < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) tai kreatiniinipuhdistuma ≥ 35 ml/min Cockcroft-Gaultin kaavalla (jos kreatiniini on ≥ 1,5 ULN).
- Kokonaisbilirubiini < 2 x ULN (kaiken kohonneen bilirubiinin tulee olla oireeton ilmoittautumisen yhteydessä) lukuun ottamatta Gilbertin oireyhtymää sairastavia potilaita, jotka voidaan ottaa mukaan vain, jos kokonaisbilirubiini on ≤ 3,0 x ULN tai suora bilirubiini ≤ 1,5 x ULN.
- Kalium normaalirajoissa tai lisäravinteilla korjattuna.
- Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 3,0 x ULN.
Jos potilaalla on etäpesäkkeitä maksassa, ASAT- ja ALAT-arvot ≤ 5,0 x ULN (kohonneiden ASAT- tai ASAT-arvojen on oltava stabiileja 2 viikon ajan, ilman kuvantamisen merkkejä sapen tukkeutumisesta).
- Seerumin paastoamylaasi ≤ 2,0 x ULN.
- Seerumin lipaasi paastolla ≤ ULN.
- Plasman paastoglukoosi (FPG) < 140 mg/dl (7,7 mmol/L) ja glykosyloitunut hemoglobiini (HbA1c) < 6,5 %.
- Kaikkien aikaisemman syövän vastaisen hoidon tai kirurgisten toimenpiteiden akuuttien toksisten vaikutusten ratkaiseminen NCI-CTCAE-version 5.0 luokkaan ≤ 1 (lukuun ottamatta hiustenlähtöä tai muita toksisuuksia, joita ei pidetä turvallisuusriskinä potilaalle tutkijan harkinnan mukaan).
- Riittävä sydämen toiminta määritettynä vasemman kammion ejektiofraktiolla (LVEF), joka on ≥ 50 % mitattuna kaikukardiografialla tai moniporttikuvauksella (MUGA).
Poissulkemiskriteerit:
Potilaat suljetaan pois tutkimuksesta, jos he täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä:
- Olet saanut yli 4 aiempaa anti-HER2-pohjaista MBC-hoitoa tai aiempaa fulvestranttia.
- Oireinen sisäelinten sairaus tai mikä tahansa sairauden taakka, joka tekee potilaasta kelvottoman kokeelliseen hoitoon tutkijan parhaan arvion mukaan.
- Oireiset keskushermoston (CNS) etäpesäkkeet. Kuitenkin potilaat, joilla on keskushermoston etäpesäkkeitä ja jotka on hoidettu riittävästi, ovat oireettomia eivätkä tarvitse kortikosteroideja tai epilepsialääkkeitä, ovat kelvollisia.
- Leptomeningeaalisen karsinomatoosin esiintyminen.
- Invasiivinen pahanlaatuinen kasvain ilmoittautumishetkellä tai täysin poistetun pahanlaatuisen kasvaimen aiempi diagnoosi 3 vuoden sisällä ennen satunnaistamista lukuun ottamatta riittävästi hoidettua (mukaan lukien täydellinen kirurginen poisto) Kansainvälisen gynekologian ja synnytyslääkäriliiton (FIGO) I vaiheen 1 kohdun limakalvon syöpä, perus- tai ihon okasolusyöpä, kilpirauhaseen rajoittunut kilpirauhassyöpä, kohdunkaulan in situ karsinooma ja asteen 1-2 varhaisvaiheen virtsarakon syöpä, joka määritellään T1:ksi tai sitä pienemmäksi, ilman solmukohtaa (N0).
- Potilaat, joilla on diagnosoitu tyypin I diabetes tai ei-kontrolloitu tyypin II diabetes (FPG ≥ 140 mg/dl [7,7 mmol/L] tai HbA1c ≥ 6,5 %) tai joilla on aiemmin ollut raskausdiabetes (ACOG:n ohjeiden mukaan) tai dokumentoitu steroidi aiheuttama diabetes mellitus.
- Aiempi hoito mTOR-, AKT- tai PI3K-estäjillä.
Potilaat, joita on hoidettu viimeisen 7 päivän aikana ennen hoidon aloittamista:
- Lääkkeet, jotka ovat voimakkaita CYP3A4:n indusoijia.
- Lääkkeet, jotka estävät BCRP:tä (Breast Cancer Resistance Protein).
Potilaat, jotka saivat ennen satunnaistamista:
- Mikä tahansa tutkittava agentti 4 viikon sisällä.
- Kemoterapia ajanjaksona, joka on lyhyempi kuin kyseiseen hoitoon käytetty syklin kesto (esim. < 3 viikkoa fluorourasiilille, doksorubisiinille, epirubisiinille tai < 1 viikko viikoittaiselle kemoterapialle).
- Biologinen hoito (esim. vasta-aineet): enintään 4 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista.
- Endokriininen hoito: tamoksifeeni tai aromataasi-inhibiittori (AI) 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
- Kortikosteroidit 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista. Huomautus: seuraavat kortikosteroidien käyttötavat ovat sallittuja milloin tahansa: kerta-annokset, paikalliset sovellukset (esim. ihottuman hoitoon), inhaloitavat suihkeet (esim. obstruktiiviset hengitysteiden sairaudet), silmätipat tai paikalliset injektiot (esim.
- Sädehoito 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista (kaikki akuutit toksiset vaikutukset on ratkaistava NCI-CTCAE-version 5.0 luokkaan <1, lukuun ottamatta toksisuuksia, joita ei pidetä turvallisuusriskinä potilaalle tutkijan harkinnan mukaan). Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin sädehoitoa > 25 % luuytimestä, eivät ole kelvollisia riippumatta siitä, milloin se on annettu.
- Suuri leikkaus tai muu syövän vastainen hoito, jota ei ole aiemmin määritelty 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista (kaikki akuutit toksiset vaikutukset, mukaan lukien perifeerinen neurotoksisuus, on ratkaistava NCI-CTCAE-version 5.0 luokkaan ≤ 1, paitsi toksisuudet, joita ei pidetä turvallisuusriskinä potilas tutkijan harkinnan mukaan).
Potilaalla on kliinisesti merkittävä, hallitsematon sydänsairaus ja/tai äskettäin sydäntapahtumia, mukaan lukien jokin seuraavista:
- Anamneesi angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus (CABG), oireinen perikardiitti tai sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä satunnaistamisesta.
- Dokumentoidun sydämen vajaatoiminnan historia (New York Heart Associationin toiminnallinen luokitus III-IV).
- Kliinisesti merkittävät sydämen rytmihäiriöt (esim. kammiotakykardia), täydellinen vasemman nipun haarakatkos, korkealaatuinen AV-katkos (esim. bifaskikulaarinen katkos, Mobitz tyyppi II ja kolmannen asteen AV-katkos ilman sydämentahdistinta).
- Hallitsematon verenpaine, jonka systolinen verenpaine on ≥ 160 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine (DBP) ≥ 100 mm Hg, verenpainelääkityksen kanssa tai ilman. Verenpainetta alentavien lääkkeiden aloittaminen tai säätäminen on sallittua ennen seulontaa.
- Pitkä QT-oireyhtymä, suvussa esiintynyt idiopaattinen äkillinen kuolema tai synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä tai Federica QT-korjauskaava (QTcF) > 470 ms.
- Bradykardia (syke < 50 levossa), EKG:llä tai pulssilla.
- Kyvyttömyys määrittää QTcF-aikaa EKG:ssä (eli: lukukelvoton tai ei tulkittavissa) tai QTcF > 460 ms naisilla (käyttämällä Friderician korjausta). Kaikki seulonta-EKG:n perusteella määritettynä.
- Verenvuotodiateesi (eli disseminoitu intravaskulaarinen koagulaatio [DIC], hyytymistekijän puutos) tai pitkäkestoinen (> 6 kuukautta) antikoagulanttihoito, muu kuin verihiutaleiden estohoito ja pieniannoksiset kumariinijohdannaiset edellyttäen, että kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) on pienempi kuin 1.5.
- Kliinisesti merkittävä suolistosairaus, mukaan lukien vatsan fisteli tai maha-suolikanavan perforaatio.
- Tablettien nielemisvaikeudet, ruoansulatuskanavan toimintaan merkittävästi vaikuttava imeytymishäiriösairaus, mahalaukun tai ohutsuolen resektio tai aktiivinen tulehduksellinen suolistosairaus (esim. haavaiset sairaudet).
Tunnettu yliherkkyys trastutsumabille, alpelisibille tai fulvestrantille tai jollekin niiden apuaineelle. Jos tiedetään yliherkkyyttä vinorelbiinille, kapesitabiinille, eribuliinille tai jollekin niiden apuaineista, potilas on kelvollinen niin kauan kuin tutkijan valinta välttää kyseisen lääkkeen kontrollihaarassa.
Jos tiedetään yliherkkyyttä kaikille kolmelle sytostaatille (vinorelbiini, kapesitabiini ja eribuliini), potilas ei ole kelvollinen.
- Tunnettu positiivinen serologia ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) suhteen tai aktiivinen hepatiitti B- tai hepatiitti C -infektio.
- Muu vakava akuutti tai krooninen lääketieteellinen tai psykiatrinen tila tai laboratoriopoikkeavuus, joka voi lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimushoidon antamiseen liittyvää riskiä tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja tehdä tutkijan harkinnan mukaan potilaasta sopimattoman tähän tutkimukseen.
- Potilaat, joilla on tällä hetkellä dokumentoitu keuhkotulehdus/interstitiaalinen keuhkosairaus (kasvaimen arviointia varten seulonnassa tehty rintakehän tietokonetomografia [CT] tulee tarkistaa sen varmistamiseksi, ettei ole olemassa merkittäviä keuhkokomplikaatioita).
- Potilas, jolla on maksasairaus, jonka Child Pugh -pistemäärä on B tai C.
- Potilas, jolla on ollut akuutti haimatulehdus 1 vuoden sisällä seulonnasta tai kroonista haimatulehdusta.
- Potilaalla on ollut Steven-Johnsonin syndrooma (SJS) tai toksinen epidermaalinekrolyysi (TEN).
- Potilas imettää (imettää) tai on raskaana, mikä on vahvistettu positiivisella seerumin ihmisen koriongonadotropiini (hCG) -testillä ennen tutkimushoidon aloittamista.
Potilas on hedelmällisessä iässä oleva nainen tai hedelmällisessä iässä olevan naisen kumppani, ellei ole suostunut pysymään raittiudessa tai käyttämään yksittäistä tai yhdistettyä ei-hormonaalista ehkäisymenetelmää, jonka epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa hoitojakson aikana. hoitojakson ja vähintään 7 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen, lukuun ottamatta potilaita, jotka saavat fulvestranttia, jolloin tämän ajanjakson tulisi olla vähintään 2 vuotta.
- Raittius on hyväksyttävää vain, jos se on potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista.
- Jaksottainen pidätys (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oireenmukaiset tai ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vetäytyminen eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.
- Esimerkkejä ei-hormonaalisista ehkäisymenetelmistä, joiden epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa, ovat munanjohdinsidonta, miehen sterilointi (vain jos hän on ainoa kumppani ja se on tehty vähintään 6 kuukautta ennen seulontaa) ja tietyt kohdunsisäiset laitteet.
- Vaihtoehtoisesti voidaan yhdistää kaksi menetelmää (esim. kaksi estemenetelmää, kuten kondomi ja kohdunkaulan korkki), jotta saavutetaan < 1 % vuodessa. Estemenetelmiä on aina täydennettävä siittiöiden torjunta-aineen käytöllä.
- Miesosallistujat eivät saa luovuttaa siittiöitä tutkimuksen aikana ja yllä mainittuun ajanjaksoon asti.
Opintosuunnitelma
Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseiden lukumäärä
3
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / ArmOsallistujaryhmä / Arm |
Interventio / HoitoInterventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Kokeellinen haara (haara A) kohortti 1 (HER2+/HR-)
Trastutsumabi joko suonensisäisesti (IV) tai ihonalaisesti (SC): 6 mg/kg IV 3 viikon välein (3 viikon aikataulu) tai 2 mg/kg IV viikoittain (viikkoohjelma)* tai 600 mg SC joka 3. viikko. Alpelisib 300 mg suun kautta kerran vuorokaudessa. *Jos käytät trastutsumabia IV, kyllästysannos 8 mg/kg (3 viikon aikataulussa) tai 4 mg/kg (viikkoohjelmassa) on tarpeen, jos edellisestä trastutsumabiannoksesta on kulunut yli 6 viikkoa. |
300 mg suun kautta kerran päivässä.
Muut nimet:
6 mg/kg IV joka 3. viikko (3 viikon aikataulu) tai 4 mg/kg IV kyllästysannos, jota seuraa 2 mg/kg IV viikoittain (viikkoohjelma)* tai 600 mg SC joka 3. viikko. * Jos käytät trastutsumabia IV, kyllästysannos 8 mg/kg (3 viikon aikataulussa) tai 4 mg/kg (viikkoohjelmassa) on tarpeen, jos edellisestä trastutsumabiannoksesta on kulunut yli 6 viikkoa.
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Kokeellinen haara (haara A) kohortti 2 (HER2+/HR+)
Trastutsumabi joko suonensisäisesti (IV) tai ihonalaisesti (SC): 6 mg/kg IV 3 viikon välein (3 viikon aikataulu) tai 2 mg/kg IV viikoittain (viikkoohjelma)* tai 600 mg SC joka 3. viikko. Alpelisib 300 mg suun kautta kerran vuorokaudessa. Fulvestrantti 500 mg lihakseen joka 4. viikko plus kyllästysannos syklin 1 päivänä 15. Miesten ja naisten, jotka eivät ole postmenopausaalisilla, on täytynyt käyttää gonadotropiinia vapauttavan hormonin (GnRH) agonistia (esim. gosereliinia tai leuproreliinia) vähintään 28 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista, ja tätä hoitoa tulee jatkaa. *Jos käytät trastutsumabia IV, kyllästysannos 8 mg/kg (3 viikon aikataulussa) tai 4 mg/kg (viikkoohjelmassa) on tarpeen, jos edellisestä trastutsumabiannoksesta on kulunut yli 6 viikkoa. |
300 mg suun kautta kerran päivässä.
Muut nimet:
500 mg lihakseen joka 4. viikko plus kyllästysannos syklin 1 päivänä 15.
Muut nimet:
6 mg/kg IV joka 3. viikko (3 viikon aikataulu) tai 4 mg/kg IV kyllästysannos, jota seuraa 2 mg/kg IV viikoittain (viikkoohjelma)* tai 600 mg SC joka 3. viikko. * Jos käytät trastutsumabia IV, kyllästysannos 8 mg/kg (3 viikon aikataulussa) tai 4 mg/kg (viikkoohjelmassa) on tarpeen, jos edellisestä trastutsumabiannoksesta on kulunut yli 6 viikkoa.
Muut nimet:
|
|
Active Comparator: Ohjausvarsi (käsivarsi B) kohortit 1 ja 2
Trastutsumabi joko suonensisäisesti (IV) tai ihonalaisesti (SC): 6 mg/kg IV 3 viikon välein (3 viikon aikataulu) tai 2 mg/kg IV viikoittain (viikkoohjelma)* tai 600 mg SC joka 3. viikko. Kemoterapia (CT): vinorelbiini, kapesitabiini tai eribuliini (tutkijan mieltymysten mukaan):
|
Suun kautta (60 mg/m2) tai IV (25 tai 30 mg/m2 tutkijaa kohden) päivinä 1 ja 8, joka 3. viikko.
Muut nimet:
1250 tai 1000 mg/m2 (tutkijan mieltymystä kohti) kahdesti päivässä (BID) suun kautta, 2 viikkoa käytössä, 1 viikon tauko, 3 viikon välein.
Muut nimet:
1,23 mg/m2 IV päivinä 1 ja 8, 3 viikon välein.
Muut nimet:
6 mg/kg IV joka 3. viikko (3 viikon aikataulu) tai 4 mg/kg IV kyllästysannos, jota seuraa 2 mg/kg IV viikoittain (viikkoohjelma)* tai 600 mg SC joka 3. viikko. * Jos käytät trastutsumabia IV, kyllästysannos 8 mg/kg (3 viikon aikataulussa) tai 4 mg/kg (viikkoohjelmassa) on tarpeen, jos edellisestä trastutsumabiannoksesta on kulunut yli 6 viikkoa.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Progression Free Survival (PFS)
Aikaikkuna: Kohdennettujen PFS-tapahtumien kumuloitumisen arvioidaan olevan 44 ja 38 kuukautta ensimmäisten potilaiden satunnaistamisen jälkeen HR- ja HR+ -kohortissa.
|
Aika satunnaistamisesta objektiiviseen taudin etenemiseen, joka perustuu tutkijan arvioon kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST) version 1.1 mukaisesti,
tai kuolema mistä tahansa syystä.
|
Kohdennettujen PFS-tapahtumien kumuloitumisen arvioidaan olevan 44 ja 38 kuukautta ensimmäisten potilaiden satunnaistamisen jälkeen HR- ja HR+ -kohortissa.
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Kokonaiseloonjääminen (OS)
Aikaikkuna: Noin 59 kuukautta ensimmäisen potilaan mukaan ottamisesta.
|
Aika satunnaistamisesta kuolemaan mistä tahansa syystä.
|
Noin 59 kuukautta ensimmäisen potilaan mukaan ottamisesta.
|
|
Objektiivinen vastaus (OR)
Aikaikkuna: Tutkimuksen päätyttyä keskimäärin 59 kuukautta ensimmäisen potilaan mukaan ottamisesta.
|
Täydellinen tai osittainen vastaus paras kokonaisvaste, joka perustuu tutkijan arvioon RECIST-version 1.1 mukaisesti.
|
Tutkimuksen päätyttyä keskimäärin 59 kuukautta ensimmäisen potilaan mukaan ottamisesta.
|
|
Turvallisuus ja siedettävyys
Aikaikkuna: Tutkimushoitojakson aikana tai 30 päivän sisällä viimeisestä tutkimushoitoannoksesta.
|
Haittatapahtumien (AE) arvosanat määritetään National Cancer Instituten yhteisten terminologian kriteerien mukaan haittatapahtumille (NCI-CTCAE) versio 5.0.
AE-termit koodataan MedDRA-sanakirjan mukaan.
|
Tutkimushoitojakson aikana tai 30 päivän sisällä viimeisestä tutkimushoitoannoksesta.
|
Muut tulostoimenpiteet
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Aika ensimmäiseen seuraavaan hoitoon (TFST)
Aikaikkuna: Taudin etenemisen tai ei-hyväksyttävän toksisuuden jälkeen noin 59 kuukautta ensimmäisen potilaan mukaan ottamisesta.
|
Aika satunnaistamisesta ensimmäisen seuraavan systeemisen hoitolinjan aloittamiseen tutkimushoidon tai mistä tahansa syystä johtuvan kuoleman jälkeen.
|
Taudin etenemisen tai ei-hyväksyttävän toksisuuden jälkeen noin 59 kuukautta ensimmäisen potilaan mukaan ottamisesta.
|
|
Aika ensimmäiseen myöhempään hoidon lopettamiseen (TFSTC)
Aikaikkuna: Ensimmäisen myöhemmän systeemisen hoitolinjan päättyessä tutkimuksen jälkeisen hoidon arvioitiin olevan noin 59 kuukautta ensimmäisen potilaan mukaan ottamisesta.
|
Aika satunnaistamisesta ensimmäisen seuraavan systeemisen hoitolinjan lopettamiseen mistä tahansa syystä (eli eteneminen, toksisuus, kuolema mistä tahansa syystä jne.).
|
Ensimmäisen myöhemmän systeemisen hoitolinjan päättyessä tutkimuksen jälkeisen hoidon arvioitiin olevan noin 59 kuukautta ensimmäisen potilaan mukaan ottamisesta.
|
|
Muutos National Comprehensive Cancer Network - Funktionaalinen - Breast Cancer Symptom Index-16 (NFBSI) -yhteenvetopisteessä lähtötasosta 9 viikkoon satunnaistamisen jälkeen
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja 9 viikkoa satunnaistamisen jälkeen.
|
NFBSI-16 on 16 kohdan arvio sairauteen liittyvistä oireista, hoidon sivuvaikutuksista sekä yleisestä toiminnasta ja hyvinvoinnista. Laitteessa on 3 alaasteikkoa: sairauteen liittyvät oireet (DRS) - 9 kohdetta; hoidon sivuvaikutukset (TSE) - 4 kohdetta; ja yleinen toiminta ja hyvinvointi (F/WB) - 3 kohdetta. Kaikilla kohteilla on 7 päivän palautusaika ja 5-pisteinen sanallinen kuvaileva vastausasteikko 0:sta ("ei ollenkaan") 4:ään ("erittäin paljon"). NFBSI-16:n yhteenvetopisteet vaihtelevat välillä 0-64, ja korkeammat pisteet osoittavat vähemmän oireita ja parempaa elämänlaatua. Yhteenveto- ja alaasteikkopisteiden pisteytys perustuu FACIT.org-sivustoon pisteytysohjeet. Potilaiden on täytettävä jokainen paperipohjainen QoL-kysely käyntinsä aikana klinikalla ja ennen tutkimuksia ja terveydentilastaan keskustelua paikan päällä olevan terveydenhuollon henkilökunnan kanssa. Pitkittäisarvioinnin avulla arvioidaan satunnaistettujen hoitojen erilaisia vaikutuksia potilaiden elämänlaatuun |
Lähtötilanne ja 9 viikkoa satunnaistamisen jälkeen.
|
|
Time to deterioration (TTD) QoL:ssa.
Aikaikkuna: QoL arvioidaan lähtötilanteessa: 3 viikon välein viikkoon 9 asti ja sitten 6 viikon välein etenemiseen asti ja hoidon jälkeisellä käynnillä.
|
Aika satunnaistamisesta ensimmäiseen potilaan NFBSI-16-yhteenvetopisteen pistemäärään näyttää ≥ 4 pisteen laskun lähtötasosta vähintään kahdessa peräkkäisessä arvioinnissa tai alkuperäisen pistemäärän laskun ≥ 4 pistettä, jota seuraa kuolema ennen seuraavaa arviointiajankohtaa.
|
QoL arvioidaan lähtötilanteessa: 3 viikon välein viikkoon 9 asti ja sitten 6 viikon välein etenemiseen asti ja hoidon jälkeisellä käynnillä.
|
|
Kasvain- ja verinäytteistä määritetyt PIK3CA-mutaatiot ja niiden korrelaatio tehokkuusmuuttujien kanssa.
Aikaikkuna: Lähtötilanteessa, viikolla 9, hoidon lopussa [EOT] ja taudin etenemisen yhteydessä arvioitiin jopa 9 kuukautta.
|
Lähtötilanteessa, viikolla 9, hoidon lopussa [EOT] ja taudin etenemisen yhteydessä arvioitiin jopa 9 kuukautta.
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.
Sponsori
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
Tutkijat
- Opintojohtaja: Study Director, H. Clínico Universitario Valencia. Valencia, Spain.
- Opintojohtaja: Study Director, Istituto Europeo di Oncologia. Milan, Italy.
- Opintojohtaja: Study Director, Princess Margaret Cancer Center. Toronto, Canada
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Tutkimusta koskevien tietojen syöttämisestä vastaava henkilö toimittaa nämä julkaisut vapaaehtoisesti. Nämä voivat koskea mitä tahansa tutkimukseen liittyvää.
Opintojen ennätyspäivät
Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan julkisella verkkosivustolla.
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Opiskelun aloitus
Tiistai 14. syyskuuta 2021
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Ensisijainen valmistuminen
Maanantai 1. kesäkuuta 2026
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen
Maanantai 1. kesäkuuta 2026
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen lähetetty
Keskiviikko 21. heinäkuuta 2021
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Tiistai 21. syyskuuta 2021
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Ensimmäinen Lähetetty
Perjantai 1. lokakuuta 2021
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvioitu)
Viimeisin päivitys julkaistu
Maanantai 8. syyskuuta 2025
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Perjantai 5. syyskuuta 2025
Viimeksi vahvistettu
Viimeksi vahvistettu
Maanantai 1. syyskuuta 2025
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Neoplasmat sivustoittain
- Neoplasmat
- Ihosairaudet
- Rintojen sairaudet
- Iho- ja sidekudostaudit
- Rintojen kasvaimet
- Hormonit
- Hormonit, hormonikorvikkeet ja hormoniantagonistit
- Aminohapot, peptidit ja proteiinit
- Proteiinit
- Heterosykliset yhdisteet, 1-rengas
- Heterosykliset yhdisteet
- Heterosykliset yhdisteet, 2-rengas
- Heterosykliset yhdisteet, sulatettu rengas
- Nukleiinihapot, nukleotidit ja nukleosidit
- Alkaloidit
- Polisykliset yhdisteet
- Indolit
- Vasta -aineet, monoklonaalinen, humanisoitu
- Vasta -aineet, monoklonaalinen
- Vasta -aineet
- Immunoglobuliinit
- Immunoproteiinit
- Veriproteiinit
- Seerumin globuliinit
- Globuliinit
- Deoksisytidiini
- Syytidiini
- Pyrimidiininnukleosidit
- Pyrimidiinit
- Steroidit
- Sulatettu rengasyhdisteet
- Nukleosidit
- Urasiili
- Pyrimidinonit
- Vinca -alkaloidit
- Secologaniinin tryptamiini -alkaloidit
- Indolialkaloidit
- Indolitsidiinit
- Indolisoija
- Estradioli
- Esreenit
- Estaanit
- Estradioli -yhdistäjät
- Gonadal -steroidihormonit
- Gonadal -hormonit
- Deoksihiobonukleosidit
- Fluorourasiili
- Trastutsumabi
- Kapesitabiini
- Fulvestrantti
- Vinorelbiini
- Eribulin
- Alpelisib
Muut tutkimustunnusnumerot
Muut tutkimustunnusnumerot
- GEICAM/2017-01_IBCSG 62-20_BIG
- 2020-005639-65 (EudraCT-numero)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
EI
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Ei
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Ei
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .