COVID-19-tehosterokotus multippeliskleroosia sairastaville

Tämän tutkimuksen tavoitteena on testata, voiko COVID-19-rokotteen tehosterokotusten lisääminen PWMS:ään parantaa immuunivastetta COVID-19:lle.

Erityiset tavoitteet:

• Vertaamaan ennen ja jälkeen anti-COVID-19-immuniteettia tehosterokotuksen jälkeen PWMS:ssä, joiden testi on aluksi negatiivinen COVID-19-vasta-aineiden suhteen ensimmäisen rokotuksen jälkeen;
• Sen määrittämiseksi, kuinka sairautta modifioivat hoidot, lähtötason vasta-ainepaneelit ja lymfosyyttialaryhmät liittyvät tehosterokotteiden tehoon;
• Immuunivasteiden vertaaminen homologisen ja heterologisen tehosterokotuksen välillä.

Tutkimusvaikutukset:

Tämän tutkimuksen tulosten toivotaan auttavan ohjaamaan kliinisiä suosituksia tehosterokotusten käytöstä ja siitä, kannattaako heterologisia vai homologisia tehosterokotteita. Tämän tutkimuksen toivotaan myös lisäävän kasvavaa määrää tietoa COVID-19-immuniteetista PWMS-rokotteen jälkeen erilaisilla sairautta modifioivilla hoidoilla (DMT).

Hypoteesit:

• Tehosteannokset COVID-19-rokotteita parantavat vasta-ainepohjaista immuniteettia COVID-19:ää vastaan ​​PWMS:ssä, jonka COVID-19:n neutraloivien vasta-aineiden testi on negatiivinen ensimmäisen rokotuksen jälkeen;
• Tämä immuniteetin vahvistuminen tapahtuu sairautta modifioivasta hoidosta (DMT) riippumatta;
• Heterologiset prime-boost-yhdistelmät osoittavat suurempia immuunivasteita kuin homologiset prime-boost-yhdistelmät.

Tausta:

Multippeliskleroosi (MS) on autoimmuunisairaus, joka liittyy T- ja B-lymfosyyteistä, makrofageista ja aktivoiduista mikrogliasoluista koostuviin aivoihin, joiden pääkohde on keskushermoston (CNS) aksonien myeliinivaippa. Lähestymistapa MS-taudin hoitoon sisältää sairautta modifioivia hoitoja (DMT), jotka vähentävät mahdollisesti myeliinin kanssa autoreaktiivisten immuunisolujen pääsyä keskushermosto-osastoon. Näiden hoitojen on osoitettu vähentävän sairauksien pahenemista ja jossain määrin hidastavan neurologisen vamman etenemistä sekä kliinisen arvioinnin että tähän mennessä parhaan korvikemarkkerin, aivojen magneettikuvauksen perusteella.

MS-taudin hoitoon käytetyt DMT:t kohdistuvat adaptiivisiin immuunivasteisiin eri tavoin. Näitä ovat lääkkeet, jotka siirtävät sytokiini- ja lymfosyyttialaryhmiä kohti vähemmän tulehduksellista aktiivisuutta, häiritsevät lymfosyyttien kauppaa verenkierrossa tai keskushermostossa tai muuten estävät lymfosyyttejä epäspesifisen tai osaryhmän ehtymisen kautta.

MS-taudin hyväksyttyjä ja poikkeavia hoitoja ovat:

1. anti-CD20 (CD20 on B-lymfosyyttireseptori) monoklonaaliset vasta-aineet (okrelitsumabi, rituksimabi ja ofatunumabi);
2. lymfosyyttejä eristävät lääkkeet (fingolimodi, onzanimodi, siponomodi);
3. adheesiomolekyylivasta-aineet, jotka estävät keskushermoston lymfosyyttikaupan (natalitsumabi);
4. tuman erytroidi 2:een liittyvä tekijä 2 (Nrf2) modulaattorit (dimetyylifumaraatti, diroksmelifumaraatti);
5. ei-selektiiviset lymfosyyttien hävittäjät (syklofosfamidi, kladribiini, alemtutsumabi);
6. replikaatiota estävät lymfostaattiset lääkkeet (teriflunomidi) ja immuunimodulaattorit (interferoni, glatirameeriasetaatti).

Kaikki nämä mekanismit voisivat teoriassa vaikuttaa immuunivasteisiin rokotukselle. Elävät tai heikennetyt elävät rokotteet ovat vasta-aiheisia useiden DMT-rokotteiden kanssa immuunivasteen heikkenemisriskin vuoksi. COVID-19-immuniteetin kannalta sekä B- että T-lymfosyyttien aktivaatio on tärkeää. Immuunivastetta heikentävät DMT:t ovat osoittaneet heikennettyjä vasteita influenssarokotteille, ja oletettavasti ne osoittaisivat saman myös COVID-19-rokotteilla. Näitä ovat lymfosyyttejä eristävät lääkkeet (esim. fingolimodi, onsanimodi ja siponimodi), antiCd20+:aa heikentävät lääkkeet (esim. okrelitsumabi, ofatunumabi ja rituksimabi) ja yleiset immuunivastetta heikentävät aineet (esim. alemtutsumabi tai kladribiini). DMT:itä, joiden ei ole osoitettu estävän immuunivasteita influenssarokotteille, ovat interferonit, glatirameeriasetaatti, dimetyylifumaraatit, diroksimeeli ja teriflunomidi.

Tällä hetkellä kolme COVID-19-rokottetta Yhdysvalloissa on joko hyväksytty käytettäväksi tai niille on myönnetty hätäkäyttölupa Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirastolta (FDA). BNT162b2, jota valmistavat Pfizer, Inc. ja BioNTech, Inc., ja mRNA-1273, jota valmistaa Moderna, Inc., ovat RNA-pohjaisia ​​rokotteita. Ne koostuvat modifioiduista COVID-19-mRNA-sekvensseistä M-piikkiproteiinin reseptoria sitovaa domeenia (RBD) varten. mRNA:t tulevat isäntäsoluihin lipidinanohiukkasten kuljetusjärjestelmän kautta, jossa isäntäsolun entsyymit transkriptoivat ne stabiloidun SARS-CoV-2-piikkiproteiinin (S-2P) tuottamiseksi, joka lokalisoituu solun pinnalle ja esitetään antigeeninä isännän immuunijärjestelmä. Ad26.COV2.S, valmistaja Johnson & Johnson/Janssen, on dsDNA-rokote, joka käyttää samanlaista strategiaa, erona on se, että se pääsee isäntäsolun tumaan replikoitumattoman adenovirusvektorin kautta, jossa se transkriptoidaan piikkiproteiinin muodostamiseksi. .

Joissakin kirjallisuuskatsauksissa ja -tutkimuksissa PWMS:llä, mukaan lukien laajalla DMT-alueella, ei näytä olevan suurempi riski COVID-19-infektion aiheuttaman sairastuvuuden ja kuolleisuuden lisääntymiselle. Tarkasteltaessa 873 julkaistua COVID-19-multippeliskleroosipotilaan tapausta havaittiin, että kokonaiskuolleisuus oli 4 % ja että vielä 3 % vaati jonkinlaista ventilaatiota. Lisäksi immuunivastetta heikentävät hoidot eivät näyttäneet olevan vakavan sairauden riskitekijä. Espanjalaisessa tutkimuksessa COVID-19-tartunnan saaneelle 28 PWMS:lle epäsuotuisa ennuste liittyi ikääntymiseen ja suurempaan vammaisuuteen. Nämä ja muut havainnot ovat saaneet jotkut spekuloimaan, että suhteellinen immuunisuppressio voi itse asiassa suojata PWMS:ää vakavaan COVID-19-infektioon liittyvältä tulehdusmyrskyltä. Toisaalta meta-analyysi 84 raportista COVID-19-infektiosta ja niiden DMT-hoidoista, vaikkakaan ei löytänyt yhteyttä DMT-tyypin ja COVID-19-kulun välillä, havaitsi, että korkein kuolleisuus, esim. 4 % tartunnan saaneiden 1,8 %:n kokonaiskuolleisuudesta oli henkilöillä, joita hoidettiin rituksimabilla, monoklonaalisella vasta-aineella, joka suppressoi B-lymfosyyttejä ja vasta-aineiden tuotantoa. Tämä vakavan COVID-19-infektion korkeampi ilmaantuvuus rituksimabia saaneilla MS-potilailla vahvisti toisessa retrospektiivisessä tutkimuksessa. Samankaltaisen monoklonaalisen vasta-aineen, okrelitsumabin, havaittiin liittyvän tukahdutettuihin COVID-19-spesifisiin vasta-aineisiin verrattuna muihin DMT:ihin 59 PWMS:n joukossa, joilla oli laboratoriossa vahvistettu COVID-19-infektio. COVID-19-spesifiset T-lymfosyyttimääritykset eivät kuitenkaan eronneet okrelitsumabin ja muiden DMT:iden välillä.

Vaikka MS-tautia, DMT:itä ja hankittua immuniteettia COVID-19-infektiota vastaan ​​on vähän, on näyttöä siitä, että joidenkin DMT:iden käyttö MS-taudissa voi heikentää immuunivastetta erilaisille virus- ja ei-virusrokotteille. Useat MS-potilailla yleisesti käytetyt DMT:t lisäävät heidän riskiään saada useita infektiokomplikaatioita, mukaan lukien bakteeriperäiset ja ei-bakteeriperäiset ylä- ja alahengitystieinfektiot, herpesvirusinfektiot, kryptokokkimeningiitti, progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia ja latentin tuberkuloosin ja hepatiitti B -infektioiden uudelleenaktivoituminen . Siksi lääkäreiden on oltava tietoisia rokotusten aloittamisesta ja ajoituksesta sekä DMT:n valinnasta tietyille potilaille opportunististen infektioiden riskin vähentämiseksi.

Tämä on kriittistä arvioitaessa COVID-19-rokotuksen suojaavaa vaikutusta pandemian aikana, varsinkin kun kansanterveystoimenpiteitä COVID-19:ää vastaan, kuten sosiaalinen etäisyys, maskin käyttö sekä työ- ja koulurajoitukset, on kevennetty rokotettujen osalta. Joistakin alustavista tutkimuksista on selvää, että PWMS tietyissä DMT:issä on heikentänyt vastetta COVID-19-rokotteisiin. Lisäksi käynnissä on noin tusina tutkimusta, joissa arvioidaan DMT:n vaikutusta COVID-19-rokotuksiin. Yhdessä tällaisessa tutkimuksessa tarkasteltiin COVID-19-piikkiproteiinin vasta-ainetasoja BNT162b2-rokotuksen jälkeen potilailla, jotka eivät saaneet hoitoa tai joilla oli korkean tehon DMT:t, kuten fingolimodi, kladribiini tai okrelitsumabi. Humoraalinen immuniteetti saavutettiin okrelitsumabia saaneilla potilailla 22,7 %:lla; fingolimodi 3,8 % ja kladribiini 100 % 33.

COVID-19-rokotteen immuniteetin mahdollinen heikkeneminen PWMS:ssä on tällä hetkellä ratkaisematon dilemma potilaille ja lääkäreille. Tämä koskee tietysti myös muita potilaita, mukaan lukien syövän tai reumasairauksien immuunivastetta heikentäviä hoitoja saavia potilaita. On olemassa kaupallisesti saatavilla olevia määrityksiä COVID-19-piikkiproteiinivasta-aineiden mittaamiseen, mutta mitä lääkäreiden on sanottava potilaille, joiden testi on negatiivinen näiden vasta-aineiden suhteen rokotuksen jälkeen. Jotkut MS-kollegat ovat sitä mieltä, että testejä ei pitäisi tilata, koska näiden tietojen käyttöä koskevia ohjeita ei ole saatu.

Yksi mahdollinen tapa lieventää tätä ongelmaa on antaa tehosterokotuksia. Useat muiden lääketieteen erikoisalojen kliiniset tutkijat testaavat tätä lähestymistapaa. Itse asiassa, koska se, missä määrin nykyiset rokotteet indusoivat pitkäaikaista immuniteettia COVID-19-virukselle, on tuntematon, tämä on tärkeä asia myös koko väestölle. Pieni tutkimus, johon osallistui 33 aikuista, osoitti, että korkeat vasta-ainetasot säilyivät kuusi kuukautta mRNA-1273-rokotuksen jälkeen.

Tehosterokote voi olla homologinen (sama rokote) tai heterologinen (eri rokote) verrattuna alkuperäiseen rokotteeseen. Todisteet yhdestä hiiritutkimuksesta osoittavat, että immuunivaste on vahvempi mRNA- ja DNA-COVID-19-rokotteiden heterologisilla yhdistelmillä kuin homologisilla yhdistelmillä, erityisesti T-solujen induktiossa, jonka uskotaan olevan tärkeämpää pitkäaikaisen immuniteetin kannalta. Toinen peruste heterologisten yhdistelmien käytölle on antaa yksi annos kutakin yhdistelmää mRNA-rokotteen täyden sarjan sijaan sen määrittämiseksi, mikä strategia tuottaa vahvemman immuniteetin.

Tässä tutkimuksessa pyritään selvittämään, lisääkö heterologisen tehosterokotteen antaminen todennäköisyyttä sekä vasta-ainetuotannolle että T-lymfosyyttien aktivoitumiselle PWMS:ssä, joka ei aluksi osoita todisteita vasta-ainereaktiivisuudesta.

Tutkimussuunnitelma:

Tutkimusryhmä rekrytoi PWMS:n, joka on suorittanut rokotuksen COVID-19:ää vastaan ​​ja testi negatiivinen COVID-19-piikkiproteiinivasta-aineiden suhteen kaupallisella määrityksellä. Koehenkilöiltä otetaan T- ja B-lymfosyyttien alajoukot, kvantitatiiviset immuuniglobuliinit ja COVID-19-piikkiproteiinivasta-aineet. Hedelmällisessä iässä oleville naisille tehdään virtsaraskaustesti. Perustason, väestörakenteen ja sairauskohtaiset muuttujat kerätään.

Koehenkilöt satunnaistetaan osittaisesti johonkin kahdesta hoitoryhmästä: ryhmä 1 saa tehosteannoksen homologista rokotetta ja ryhmä 2 heterologista rokotetta. Alkuperäisestä saadusta rokotesarjasta riippuen tämä tarkoittaa Ad26.COV2.S:ää, jos he saivat alun perin BNT162b2:ta tai mRNA-1273:a tai päinvastoin.

Koehenkilöt palaavat klinikalle 4–6 viikkoa myöhemmin testattavaksi uudelleen COVID-19-piikkiproteiinivasta-aineiden varalta. Reaktiot tehosterokotteeseen ja mahdolliset haittatapahtumat kirjataan.

Käynti 1:

• Kliininen seulonta; kliinisen kulun tarkastelu; lääkkeet; painoindeksi; elonmerkit; fyysinen koe, neurologinen tutkimus; ja virtsan raskaustesti (tarvittaessa);
• Flebotomia B- ja T-lymfosyyttialaryhmille, kvantitatiiviset immuuniglobuliinit ja COVID-19-piikkivasta-aineet;
• Rokotteen antaminen ja sen jälkeen mahdollisten haittavaikutusten tarkkailu 15–30 minuutin ajan.

Vierailu 2:

• Fyysinen ja neurologinen tutkimus
• Lääkkeiden vaihto, taudin aktiivisuuden arviointi (mukaan lukien pahenemisvaiheet), haittatapahtumat, mukaan lukien rokotuksen suhteen arviointi
• Flebotomia COVID-19-piikkiproteiinivasta-aineille

Tietojen analysointi:

• Piikkiproteiinien vasta-ainetiitterit, kvantitatiiviset immuuniglobuliinit, B- ja T-solujen alajoukot ja COVID-spesifiset T-lymfosyytit analysoidaan ryhmien 1 ja 2 välillä sekä ryhmien 1 ja 2 sisällä.
• DMT-hoito, aiempi COVID-19- ja/tai rokotushistoria käsitellään yhteismuuttujina.