CARTIMMUNE: Tutkimus autoimmuunisairauksia sairastavista potilaista, jotka saavat KYV-101 (CARTIMMUNE)

Sisällyttämiskriteerit

Idiopaattinen tulehduksellinen myopatia (mukaan lukien dermatomyosiitti, antisyntetaasioireyhtymä, immuunivälitteinen nekrotisoiva myopatia ja polymyosiitti)

1. Todennäköisen tai selvän (>55 %) idiopaattisen tulehduksellisen myopatian diagnoosi, mukaan lukien dermatomyosiitti, syntetaasivastainen myopatia, immuunivälitteinen nekrotisoiva myopatia (mukaan lukien anti-HMGCoR-myopatia, anti-SRP-myopatia), polymyosiitti, ACR/ULEAR 2017:n mukaan Idiopaattisten tulehduksellisten myopatioiden luokituskriteerit (Lundberg, Tjarnlund et al. 2017).

2. Sairauden vakavuus ja vähimmäisperusmittauskriteerit: MMT-8-pisteet <136/150, vähintään 2 muuta epänormaalia perussarjan mittaa (CSM) seuraavista:

   • Potilaan globaali VAS≥3 asteikolla 1-10 (Liite 3).
   • Lääkärin globaali VAS ≥3 asteikolla 1-10 (Liite 4).
   • Globaali ekstramuskulaarisen aktiivisuuden pistemäärä ≥2 cm (Liite 5).
   • Vähintään yhden lihasentsyymin (CK, AST, ALT, aldolaasi, LDH) kohoaminen > 1,5 kertaa normaalin yläraja (Liite 6).
   • HAQ-DI≥0,25 (Liite 7).

3. Aktiivinen sairaus jollakin seuraavista tavoista:

   • Kreatiinikinaasi ≥ 4 × ULN.
   • Aktiiviset dermatomyosiitin ihottumat, joissa CDASI-aktiivisuus ≥6 (Liite 8).
   • Todisteet MRI:stä aktiivisesta myosiitista viimeisen 6 kuukauden aikana.
   • Todisteet EMG:stä aktiivisesta myosiitista viimeisen 6 kuukauden aikana.
   • Lihasbiopsia todisteet aktiivisesta myosiitista viimeisen 6 kuukauden aikana

4. Positiivinen, seulonnassa tai dokumentoidun sairaushistorian perusteella, yhdelle myosiittispesifiselle tai myosiittiin liittyvälle autovasta-aineelle ennalta määriteltyä luetteloa kohti (taulukko 3), paitsi DM-potilailla, joilla ei tarvitse olla positiivista myosiittispesifisen vasta-aineen testiä.

   Taulukko 3. Ennalta määritetty luettelo autovasta-aineista

   Myosiittispesifinen: kohdeantigeeni • Anti-ARS: ..

   • Anti-Jo-1: Histidyyli-tRNA-syntetaasi
   • Anti-HA/YRS: Tyrosyyli-tRNA-syntetaasi
   • Anti-Zo: Fenyylialanyyli-tRNA-syntetaasi
   • Anti-EJ: Glysyyli-tRNA-syntetaasi
   • Anti-PL-7: Treonyyli-tRNA-syntetaasi
   • Anti-OJ: Isoleusyyli-tRNA-syntetaasi
   • Anti-KS: Asparaginyyli-tRNA-syntetaasi
   • Anti-PL-12: alanyyli-tRNA-syntetaasi
   • Anti-Mi-2: Nukleosomeja uudistava deasetylaasikompleksi
   • Anti-TIF1 gamma; Transkription välitekijä 1
   • Anti-MDA5: Melanooman erilaistumiseen liittyvä proteiini 5
   • Anti-SAE: Pieni ubikvitiinin kaltainen modifioija aktivoiva entsyymi
   • Anti-NXP2: Ydinmatriisiproteiini 2
   • Anti-SRP: Signaalintunnistushiukkanen
   • Anti-HMGCR: 3hydroksi-3-metyyliglutaryyli-CoA-reduktaasi
5. Refraktaarinen sairaus: henkilö, joka on aiemmin epäonnistunut (tai intoleranssi) glukokortikoideilla ja vähintään kahdella ei-glukokortikoidi-immunosuppressiivisella hoidolla. Riittävä lääkityskoe, joka määritellään vähintään 12 viikon terapiaksi tai intoleranssiksi/haittavaikutukseksi, joka edellyttää hoidon lopettamista.

Diffuusi ihon systeeminen skleroosi

1. Luokiteltu systeemiseksi skleroosiksi vuoden 2013 ACR/EULAR-luokituskriteerien mukaan, kokonaispistemäärällä ≥9.

2. Kliininen sairaus seuraavasti:

   • Luokiteltu diffuusi ihon SSc.
   • 6 vuotta tai vähemmän ensimmäisestä ei-Raynaudin oireesta tai oireesta.

   • Aktiivinen sairaus määritellään seuraavasti:

     • MRSS ≥16, jolla on edellisen 6 kuukauden aikana yksi tai useampi seuraavista:

       • MRSS:n nousu ≥3 yksikköä
       • Mukana 1 uusi kehon alue, jossa on ≥2 mRSS-yksikköä
       • 2 uutta kehon aluetta ≥1 mRSS-yksiköllä. TAI

     • Progressiivinen ILD täyttää kaikki seuraavat kriteerit

       * Riittämätön vaste tai intoleranssi vähintään yhdelle hoidolle, mukaan lukien syklofosfamidi, metotrekstaatti, MMF/mykofenolihappo, nintedanibi, rituksimabi tai tosilitsumabi.

JA yksi seuraavista:

• Todisteet etenemisestä HRCT OR:ssa
• FVC < 80 % tai DLCO < 80 % tai näyttöä FVC:n laskusta 10 % (absoluuttinen lasku) / FVC:n lasku 5 % - 9 % ja DLCO 15 %

SLE:hen liittyvä nefriitti

1. SLE:n kliininen diagnoosi on yhdenmukainen 2019 European League Against Rheumatism (EULAR) / American College of Rheumatology (ACR) -luokituskriteerien kanssa.

2. Aktiivinen, biopsialla todistettu, proliferatiivinen LN-luokka III tai IV tarkistettujen ISN/RPS-kriteerien mukaisesti (Krassanairawiwong, 2021: DOI: 10.1007/s11255-020-02732-3).

   • Päällekkäiset kalvomuutokset ovat sallittuja.

   • Biopsia on tehtävä 12 kuukauden sisällä ennen seulontaa tai seulon aikana.

   • Lisäksi seuraavat aiheet suljetaan pois:

     o Merkittävä kroonisuus määritellään seuraavasti: > 50 % glomerulusista, joilla on globaali skleroosi

     o 50 % interstitiaalinen fibroosi munuaisbiopsiassa

     o 2018 tarkistettu International Society of Nephrology (ISN)/Renal Pathology Society (RPS) mNIH-kroonisuusindeksi (CI) ≥5.

3. Riittämätön vaste (virtsan proteiini ≥1,5 g/24 tuntia - tai vastaava arvo spot-uPCR:llä, mutta ei >7 g/24 tuntia tai vastaava arvo spot-uPCR:llä) vähintään 6 kuukauden hoidon jälkeen kahdella tai useammalla tavanomaisella hoidolla, mukaan lukien, mutta ei rajoittuu belimumabiin, kalsineuriinin estäjään, CYC:hen, mykofenolaattimofetiiliin/mykofenolihappoon, obinututsumabiin tai rituksimabiin.
4. Aktiivinen sairaus CYC-pohjaisen hoidon jälkeen ANCA:han liittyvä vaskuliitti 1. GPA- tai MPA-diagnoosi vuoden 2022 ACR/EULAR-luokituskriteerien mukaan.

2. Positiivinen seerumi PR3-ANCA tai MPO-ANCA seulonnassa tai dokumentoidun sairaushistorian perusteella.

3. Taudin aktiivisuus/kulku seuraavasti:

• BVAS/WG ≥3 edellisten 60 päivän aikana (ei sisällä BVAS-WG:tä "kuume" tai "purppura") (Liite 9):

  • Potilaat, joilla ei ole saavutettu jatkuvaa remissiota glukokortikoideilla ja joko syklofosfamidilla tai rituksimabilla vähintään 4 kuukauden ajan, TAI
  • Vaihtoehtoisten hoitojen intoleranssi tai vasta-aihe TAI

• Tulenkestävä sairaus määritellään seuraavasti:

  • Potilaat, joilla on ollut toistuvia (> 2) AAV-relapsia huolimatta hoidosta immunosuppressiivisilla aineilla TAI
  • Potilaat, jotka tarvitsevat pitkittyneitä ja/tai toistuvia glukokortikoidiannoksia, joita ei voida hyväksyä (tutkijan arvion mukaan) riittävän hallinnan ylläpitämiseksi.

Muut osallistumiskriteerit Tutkittavan on allekirjoitettava kirjallinen ICF ennen seulontatoimenpiteitä.

1. Kohteen tulee olla vähintään 18-vuotias.
2. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0 tai 2.

3. Riittävä elimen toiminta alla olevan taulukon mukaisesti.

   Hematologia

   - Hemoglobiini ≥ 8,5 g/dl ilman verensiirtoa a

   • Verihiutaleet ≥100 000/uL (ilman verensiirtoa 7 päivää ennen laboratoriotestiä).
   • Absoluuttinen lymfosyyttiluku (ALC) ≥800/uL (havaittavissa olevien B-solujen kanssa: >5 solua/ml)
   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) normaalien rajojen sisällä (WNL)

   Maksa - AST ja ALT ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN)

   - Kokonaisbilirubiini normaalirajojen sisällä (WNL); paitsi potilailla, joilla on synnynnäinen bilirubinemia, kuten Gilbertin oireyhtymä (jolloin vaaditaan suora bilirubiini ≤ 1,5 × ULN)

   Munuaiset – Kreatiniinipuhdistuma Arvioitu glomerulussuodatusnopeus ≥45 ml/min/1,73 m2 (mitattu CKD-EPI-kreatiniiniyhtälöllä)

   Sydän – vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 40 %, ECHO/MUGA vahvistaa

   a Koehenkilöille, jotka täyttävät seulontaan osallistumiskriteerit, punasolujen siirto sallitaan seulonnan jälkeen tarpeen mukaan hemoglobiinitason ylläpitämiseksi ≥ 8,0 g/dl.

1. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen raskaustesti seulonnassa käyttämällä erittäin herkkää seerumin raskaustestiä (β-ihmisen koriongonadotropiini [β-hCG]) seulonnassa ja ennen lymfodepletiokemoterapiaa.

2. Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten koehenkilöiden, joilla on hedelmällinen miespuolinen seksikumppani, on suostuttava käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä (epäonnistumisprosentti < 1 % vuodessa, kun niitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein) erityisesti kahta ehkäisymuotoa, joista toisen on oltava estemenetelmä. , ICF:n allekirjoitushetkestä 1 vuoteen KYV-101-infuusion jälkeen. Esimerkkejä erittäin tehokkaista ehkäisymenetelmistä ovat:

   • Ovulaation estämiseen liittyvien hormonaalisten ehkäisymenetelmien vakiintunut käyttö (esim. oraalinen, sisäänrakennettu, injektoitu, implantoitu, ihon läpi) edellyttäen, että tutkittava tai miespuolinen kumppani aikoo jatkaa samaa hoitoa koko tutkimuksen ajan ja on käyttänyt sitä hormonaalista ehkäisyä riittävän pitkään tehokkuuden varmistamiseksi.
   • Oikein asetettu kuparia sisältävä - kohdunsisäinen laite tai kohdunsisäinen hormonikorvausjärjestelmä.
   • Miesten sterilointi ilman siittiöitä vasektomian jälkeisessä siemensyöksyssä.
   • Naisten sterilointi (kahdenpuoleinen munanjohtimien ligatointi/kahdenpuoleinen salpingektomia tai molempien munanjohtimen tukkeutuminen (edellyttäen, että tukos on vahvistettu).
   • Seksuaalinen raittius, joka määritellään täydelliseksi ja jatkuvaksi pidättäytymiseksi kaikesta heteroseksuaalisesta yhdynnästä (mukaan lukien koko tutkimushoitoihin liittyvän riskin ajan), voi välttää ehkäisyn tarpeen VAIN, jos tämä on tutkittavan suosituin ja tavanomainen elämäntapa.
3. Miesten, joita ei ole steriloitu kirurgisesti, on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää ICF-sopimuksen allekirjoittamisesta vuoden KYV-101-infuusion jälkeen.
4. Naisten ja miesten tulee sopia, että he eivät luovuta munasoluja (munasoluja, munasoluja) tai siittiöitä ICF-sopimuksen allekirjoittamisesta aina vähintään 1 vuoden kuluttua KYV-101-infuusion saamisesta.

Poissulkemiskriteerit

Autoimmuunisairauksiin liittyvät poissulkemiskriteerit

Idiopaattinen tulehduksellinen myopatia

1. a. Todiste jostakin seuraavista:

   • Vakava lihasvaurio jollakin seuraavista kriteereistä:

     o Myositis Global Damage Index (MDI) ≥5.

     o Ylä- tai alaraajan vakava proksimaalinen lihasatrofia magneettikuvauksessa.

     o Ylä- tai alaraajan vaikea proksimaalinen lihasatrofia kliinisen tutkimuksen perusteella.

     o Pyörätuolissa kotona.

     o MMT-8 ≤80.

   • MDA5-positiivinen nopeasti etenevä sairaus (potilaat, joilla on stabiili ILD, jotka eivät vaadi lisähappea, ovat kelvollisia).
   • Lihastulehduksen tai myopatian löydökset, jotka eivät ole käyttöaiheisia, kuten inkluusiokappalemyosiitti (IBM), syöpään liittyvä myosiitti (myosiitti diagnosoitu 2 vuoden sisällä syövästä), lääkkeiden aiheuttama myopatia, amyloidimyopatia, lihasdystrofia, metaboliset myopatiat tai myosiitti merkittävän päällekkäisyyden yhteydessä toisen systeemisen autoimmuunireumatologisen sairauden kanssa (päällekkäinen myosiitti), paitsi Sjögrenin oireyhtymän kanssa.
   • Potilaat, joilla on ILD ja jotka tarvitsevat O2-hoitoa ja/tai FVC ≤ 45 % ennustetusta.
   • Yleistyneet, vakavat tuki- ja liikuntaelimistön tai hermoston lihassairaudet, muut kuin IIM, jotka estävät lääkärin arvioimasta potilasta riittävästi.

   Diffuusi ihon systeeminen skleroosi 1.b. Aihe jollakin seuraavista:

   • Potilaat, joilla on ILD, joilla on jokin seuraavista o O2-hoitoa ja/tai FVC:tä ≤ 45 % ennustetusta tai DLCO ≤ 40 % ennustetusta seulonnassa

     • Todisteet PAH:sta, sellaisena kuin se on määritelty arvioiduksi RVSP:ksi tai ≥45 mmHg:ksi tai oikean eteisen tai kammion laajentumiseen tai laajentumiseen, ellei myöhemmässä RHC:ssä ole PAH:ta.
     • PAH oikean sydämen katetroinnissa, joka vaatii PAH-spesifistä hoitoa.
   • Aktiivinen verenvuoto, joka liittyy mahalaukun antraliverisuoniektasiaan (GAVE) viimeisen 6 kuukauden aikana.
   • Ruoansulatuskanavan dysmotiliteetti, joka vaatii täydellistä parenteraalista ravintoa (TPN).
   • Munuaiskriisi 1 vuoden sisällä ennen ilmoittautumista.
   • Perikardiaalinen tamponadi 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista.
   • Aktiivinen sormihaavan infektio 3 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista.
   • Nykyinen numeron kuolio

   SLE:hen liittyvä nefriitti 1.c. Aihe jollakin seuraavista:

   • Todisteet nopeasti etenevästä munuaiskerästulehduksesta (määritelty seerumin kreatiniinin kaksinkertaistumiseksi 3 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen osallistumista).

   • Aiempi tai tällä hetkellä aktiivinen vaikea keskushermoston lupus, mukaan lukien aivotulehdus, aivoverisuonihäiriö (CVA) ja kohtaukset. Aktiivisen neuropsykiatrisen lupuksen esiintyminen neurologin ja reumatologin arvioimana (seulonnan aikana tai seulontajakson aikana).

   • Potilaat, joiden ylikuormitus ei pysy riittävästi hallinnassa vakaalla diureettiannoksella

   ANCA:han liittyvä vaskuliitti 1.d. Potilaalla, jolla on jokin seuraavista ANCA:han liittyvän vaskuliitin akuuteista ilmenemismuodoista: • Alveolaarinen verenvuoto, joka vaatii keuhkojen ventilaatiotukea. • Hengitysvajaus

   • Selkäydinvaurio

   • Aivohalvauksen lyhenteet: CNS = keskushermosto; CVA = aivoverisuonionnettomuus; DLCO = keuhkojen hiilimonoksidin diffuusiokapasiteetti; FVC = pakotettu vitaalikapasiteetti; ILD = interstitiaalinen keuhkosairaus; MDI = myosiittivaurioindeksi; MRI = magneettikuvaus; PAH = keuhkovaltimohypertensio; RHC = oikean sydämen katetrointi; RSVP = oikean kammion systolinen paine

   Muut poissulkemiskriteerit

1. Aiempi hoito soluimmunoterapialla (esim. CAR T) tai mihin tahansa kohteeseen suunnatulla geeniterapiatuotteella.
2. Positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg) ja hepatiitti C -serologia vahvistettu polymeraasiketjureaktiolla (PCR) (paitsi farmakoterapialla parannettu hepatiitti C); Tutkimushenkilöt, jotka ovat HBsAg-negatiivisia ja hepatiitti B -ydinvasta-aine (HBc) -positiivisia ilman havaittavaa DNA:ta, otetaan mukaan tutkimukseen, mutta he vaativat säännöllistä hepatiitti B -viruksen (HBV) DNA:n seurantaa.
3. Positiivinen serologia ihmisen immuunikatovirukselle (HIV).
4. Primaarinen immuunipuutos.
5. Aiemmin muita autoimmuunisairauksia kuin kohdesairaus, jotka vaativat immunosuppressiivisia hoitoja.
6. Aiempi aivohalvaus, kohtaus, dementia, Parkinsonin tauti, koordinaatioliikehäiriö, pikkuaivotaudit, psykoosi, pareesi, afasia ja mikä tahansa muu neurologinen häiriö, jonka tutkija katsoo lisäävän riskiä koehenkilölle.
7. Potilaat, joilla on kohdesairaustilan keskushermosto-oireita eli idiopaattinen tulehduksellinen myopatia, diffuusi ihon systeeminen skleroosi, SLE, ANCA:han liittyvä vaskuliitti.

8. Sydämen vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävä sydänsairaus, mukaan lukien:

   a. Epästabiili angina pectoris tai sydäninfarkti tai sepelvaltimon ohitusleikkaus (CABG) 6 kuukauden sisällä ennen leukafereesia.

   b. New York Heart Associationin (NYHA) vaiheen III tai IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta. c. Aiemmin kliinisesti merkittävä sydämen rytmihäiriö (esim. kammiotakykardia), täydellinen vasemman nipun haarakatkos, korkea-asteinen eteiskammiokatkos (AV).

   d. Aiempi vakava iskeeminen tai ei-iskeeminen kardiomyopatia. e. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) <45 % arvioituna sydämen kaikututkimuksella (ECHO) tai moniporttikuvauksella (MUGA) (suoritettu ≤ 8 viikon leukafereesilla).

9. Aiempi tai samanaikainen pahanlaatuisuus seuraavin poikkeuksin:

   1. Riittävästi hoidettu tyvisolu- tai okasolusyöpä (riittävä haavan paraneminen vaaditaan ennen seulontaa).
   2. Kohdunkaulan tai rintojen in situ karsinooma, jota on hoidettu parantavasti ja ilman merkkejä uusiutumisesta vähintään 3 vuoden ajan ennen seulontaa.
   3. Primaarinen pahanlaatuinen kasvain, joka on leikattu kokonaan tai käsitelty ja joka on täydellisessä remissiossa vähintään 5 vuotta ennen seulontaa.

10. Vakava ja/tai hallitsematon sairaus, joka tutkijan näkemyksen mukaan aiheuttaisi turvallisuusriskin, jota ei voida hyväksyä, häiritsisi tutkimusmenetelmiä tai tuloksia tai vaarantaisi protokollan noudattamisen, kuten:

    1. Aktiivinen, hallitsematon virus-, bakteeri- tai systeeminen sieni-infektio (mukaan lukien ihmisen T-solulymfotrooppinen virus [HTLV], ihmisen polyoomavirus 2 [JC-virus] tai kuppa); tai lähihistoriassa toistuvia infektioita.
    2. Lisähapen tarve happisaturaation ylläpitämiseksi.
    3. Kliiniset todisteet dementiasta tai muuttuneesta mielentilasta.
    4. Tromboembolinen tapahtuma 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista
11. Jatkuva aikaisemman hoidon toksisuus, joka ei ole hävinnyt lähtötasolle tai asteeseen 1 tai alle, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, väsymystä, pahoinvointia ja ummetusta.
12. Suuri leikkaus suunniteltu 4 viikon sisällä ennen leukafereesia tai suunniteltu 4 viikon sisällä KYV-101:n antamisen jälkeen. Keskustele sponsorin tutkijan kanssa 4 viikon kuluttua KYV-101:n annon jälkeen suunnitellusta leikkauksesta.
13. Vasta-aiheet tai hengenvaaralliset allergiat, yliherkkyys tai intoleranssi KYV-101:lle tai sen apuaineille, mukaan lukien dimetyylisulfoksidi; tai syklofosfamidille tai fludarabiinille tai tosilitsumabille.
14. raskaana oleva tai imettävä; tai aikoo tulla raskaaksi, imettää tai saada lapsen 1 vuoden sisällä KYV-101-infuusion saamisesta.