Neoadjuvanttinen immunoterapia ja elinten säästävä hoito potilailla, joilla on vaiheen I–III dMMR paksusuolen syöpä (RESET C2)

Johdanto:

Elimen säilyttämistä suolistosyövässä on edelläkävijänä kehitetty peräsuolen syöpäpopulaatioissa, joissa elimen säästö- tai tarkkailu- ja odotusstrategiat (WW) ovat nousseet esiin kokonaisadjuvanttiterapiasta (TNT). RESET C2 pyrkii tuomaan saman hoitoparadigman paksusuolen syöpään (CC). Vaikka paksusuolen syövän kirurgisten tulosten paraneminen on ollut jatkuvaa ajan myötä, uusiutumisriski ja epäsuhteelliset komplikaatiot heikoissa potilaissa pysyvät ydinkysymyksinä. Kirurgian välttäminen näiden riskien rajoittamiseksi on houkuttelevaa turvallisuuden näkökulmasta, mutta tarkkailu- ja odotuslähestymistapoja ei ole vahvistettu parantaviksi ja onkologisesti turvallisiksi. Potilaiden alaryhmä, joilla on paksusuolen syöpä ja puutteellinen mismatch-korjausproteiini (dMMR), on ihanteellisia tutkimuskohde-ehdokkaita, sillä he osoittavat merkittävää herkkyyttä immunoterapialle, jolla on kyky aiheuttaa täydellinen vaste huomattavassa osassa. Kysymys siitä, kuinka tätä voidaan parhaiten hyödyntää suurimman hyödyn saavuttamiseksi todellisessa maailmassa, on vielä vastaamatta.

Tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida tarkkailu- ja odotushoidon tehokkuutta ja turvallisuutta tälle populaatiolle sekä hoidon aikana ja eloonjäämisvaiheeseen jatkuvia elämänlaatuvaikutuksia. Kaikille osallistujille tarjotaan riskin ja vastepotentiaalin mukaisesti annostukseltaan säädeltyä immunoterapiahoitoa sekä kattavaa esikuntoutusta parhaan käytännön ja henkilökohtaisen hoidon mukaisesti.

Tulokset:

Ensisijainen tulos on potilaiden osuus, joilla on kliininen täydellinen vaste (cCR) pembrolitsumabi-hoidon lopussa. Toissijaisia tuloksia ovat toissijaiset tehokkuustulokset, turvallisuustiedot, potilaan raportoimat tuloksen mittarit (PROM) sekä hoidon optimoinnin arviointi tarkkailu- ja odotuslähestymistavalla sekä niille, jotka käyvät läpi leikkauksen. Tutkivat tulokset sisältävät translatiivisia, annos-vaste- ja kustannus-hyötyanalyysit.

Tutkimuksen suunnittelu:

152 kelvollista osallistujaa rekrytoidaan valtakunnallisesti 13 osallistuvasta tutkimuspaikasta Tanskassa. Rekrytoinnin jälkeen kliinikot määrittävät kirurgisen riskiluokan käyttäen yhdistelmää American Society of Anaesthesiology (ASA) -pisteistä ja Eastern Cooperative Oncology Group -toimintakyvyn tilasta (ECOG). Tämä tieto yhdistetään syövän vaiheen tietoihin potilaiden jakamiseksi yhteen neljästä hoitoryhmästä. Allokaatiosta riippuen osallistujat saavat yhden kolmeen peräkkäiseen sykliin alkuperäistä 4 mg/kg pembrolitsumabia (enintään 400 mg) kuuden viikon välein. Tätä seuraa ensimmäinen taudin uudelleenarviointivaihe, joka sisältää kolonoskopian ja kontrastivahvistetun CT-kuvantamisen. Kolonoskopiaa käytetään paikallisen taudin vasteen määrittämiseen, ja poikkileikkauskuvantamista vahvistamaan kaukaisen taudin puuttumista. Osallistujat, joilla on cCR, ovat oikeutettuja WW-hoitoon, ja niille, joilla ei ole cCR:ää, tarjotaan lisää pembrolitsumabia ennen toista/viimeistä uudelleenarviointia. Kaikki potilaat, joilla on cCR viimeisessä uudelleenarvioinnissa, ovat oikeutettuja WW-hoitoon, ja niille, joilla ei ole cCR:ää, tarjotaan leikkausta. Elämänlaatu ja myöhäisvaikutukset kerätään PROM-mittareilla, jotka jaetaan rekrytoinnin jälkeen, immunoterapian aikana ja määrättyinä ajanjaksoina eloonjäämisvaiheen aikana. Erillinen kohortti 250 paksusuolen syöpäpotilasta, jotka käyvät läpi leikkauksen ilman esihoitoa, täyttää samat PROM-mittarit ja toimii vertailuryhmänä leikkaushoidon jälkeen. Lopullinen analyysi vertailee elämänlaatua ja myöhäisvaikutuksia potilaissa, jotka on allokoidu WW-hoitoon (cCR), niihin, jotka saavat esihoidon ja etenevät leikkaukseen (ei cCR), ja lopuksi niihin, jotka etenevät suoraan leikkaukseen (yhteensopiva kohortti). Kaikissa hoitoryhmissä rekrytoiduille potilaille tarjotaan monialainen esikuntoutus. Nämä toiminnalliset, liikunta- ja ravitsemusinterventiot ovat intensiteetiltään porrastettuja ja riippuvaisia potilaan heikkoudesta ja taudista johtuvista tekijöistä. Tästä tulee kansallisesti suolistosyöpäpotilaiden huippuluokan standardihoidon perusta, ja se toteutetaan kaikissa osallistuvissa tutkimuspaikoissa. Eri heikkousprofiilien spesifiset interventiot on kuvattu tukidokumenteissa.

Tutkimuspopulaatio:

Aikuiset potilaat, joilla on paikallistunut (UICC-vaihe I-III) dMMR CC ja indikaatio elektiiviseen parantavaan leikkaukseen, ovat kelvollisia. Potilaat suljetaan pois, jos he eivät ole kirurgisia ehdokkaita, ECOG-tila on ≥3, heillä on kontraindikaatioita pembrolitsumabille tai heillä on jokin hallitsematon lääketieteellinen häiriö.

Eettiset näkökohdat:

Tämä tutkimus noudattaa SPIRIT-lausuman suosituksia ja toteutetaan Helsingin julistuksen periaatteiden mukaisesti. Hyvän akateemisen käytännön ja tutkimustuloksia julkaisevien tieteellisten aikakauslehtien vaatimusten mukaisesti tutkimusdata siirretään pseudonyymisessä tai anonyymisessä muodossa tarvittaessa tutkimuksen päätyttyä.