Tutkimus okrelitsumabin tehosta ja turvallisuudesta potilailla, joilla on uusiutuva ja remittoiva MS-tauti
maanantai 9. joulukuuta 2024 päivittänyt: Genentech, Inc.
Vaihe II, monikeskus, satunnaistettu, rinnakkaisryhmä, osittain sokkoutettu, lumelääke- ja Avonex-kontrolloitu annosmääritystutkimus aivojen MRI-vaurioilla mitatun tehokkuuden arvioimiseksi ja okrelitsumabin kahden annosohjelman turvallisuuden arvioimiseksi potilailla, joilla on RRMS
Tämä on vaiheen II, monikeskus, satunnaistettu, rinnakkaisryhmien, osittain sokkoutettu, lumelääke- ja Avonex- (interferoni beeta-1a) -kontrolloitu annostutkimus, jossa arvioidaan tehoa aivojen MRI-vaurioilla mitattuna ja okrelitsumabin kahden annostusohjelman turvallisuutta osallistujat, joilla on uusiutuva remittoiva multippeliskleroosi (RRMS).
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Valmis
Interventio / Hoito
Opintotyyppi
Interventio
Ilmoittautuminen (Todellinen)
220
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.
Opiskelupaikat
-
-
-
Edegem, Belgia, 2650
- UZ Antwerpen
-
-
-
-
-
Sofia, Bulgaria, 1407
- ACIBADEM CITY CLINIC TOKUDA HOSPITAL EAD; Clinic of Neurology and Sleep Medicine
-
Sofia, Bulgaria, 1000
- First MHAT; Clinic of Neurology
-
Sofia, Bulgaria, 1606
- Military Medical Academy; Neurology
-
Sofia, Bulgaria, 1309
- Shat of Cardiovascular Diseases; Clinic of Neurology
-
Sofia, Bulgaria, 1527
- UMHAT Tzaritza Yoanna Sofia; CLINIC OF NEUROLOGY
-
Sofia, Bulgaria, 1606
- CCB Medical institute, Ministry of Interior Sofia; CLINIC OF NEUROLOGY
-
-
-
-
-
Barcelona, Espanja, 08035
- Hospital Universitari Vall d'Hebron; Servicio de Neumo-Inmunologia
-
Barcelona, Espanja, 08036
- Hospital Clinic i Provincial; Servicio de Neurologia
-
Madrid, Espanja, 28034
- Hospital Ramon y Cajal; Servicio de Neurologia
-
Malaga, Espanja, 29010
- Hospital Regional Universitario Carlos Haya; Servicio de Neurologia
-
Sevilla, Espanja, 41009
- Hospital Universitario Virgen Macarena; Servicio de Neurologia
-
Valencia, Espanja, 46026
- Hospital Universitario La Fe; Unidad de Esclerosis Multiple
-
-
-
-
Lazio
-
Roma, Lazio, Italia, 00189
- Ospedale S.Andrea-Universita di Roma; Centro Sclerosi Multipla
-
-
-
-
British Columbia
-
Vancouver, British Columbia, Kanada, V6T 2B5
- Uni of British Columbia Hospital; Ms Clinical Research Group
-
-
Ontario
-
Toronto, Ontario, Kanada, M5B 1W8
- St. Michael's Hospital
-
-
Quebec
-
Montreal, Quebec, Kanada, H3A 2B4
- McGill University; Montreal Neurological Institute; Neurological and Psychiatric
-
-
-
-
-
Aguascalientes, Meksiko, 20127
- Instituto Biomedico De Investigacion A.C.
-
Chihuahua, Meksiko, 31200
- Unidad de Investigacion CIMA SC
-
Chihuahua, Meksiko, 31328
- Hospital Cima Chihauhau
-
-
Nuevo LEON
-
Monterrey, Nuevo LEON, Meksiko, 64060
- Hospital CIMA, Sta. Engracia
-
-
-
-
-
Bordeaux, Ranska, 33076
- Hopital Pellegrin-CHU de Bordeaux; Service de Neurologie
-
Caen, Ranska, 14033
- CHU De Caen; Service De Neurologie Dejerine
-
Clermont-Ferrand, Ranska, 63003
- Hopital Gabriel Montpied CHU de Clermont-Ferrand; Service de Neurologie B
-
Nimes, Ranska, 30029
- CHU De Nimes, Hopital Caremeau; Service De Neurologie Du Prof. Pierre Labauge
-
-
-
-
-
Bucuresti, Romania, 020125
- Spitalul Clinic Colentina; Clinica de Neurologie
-
Targu Mures, Romania, 540136
- Spitalul Clinic Judetean de Urgenta Targu Mures; Clinica Neurologie
-
-
-
-
-
Berlin, Saksa, 13347
- Jüdisches Krankenhaus Berlin; Abteilung fur Neurologie
-
Berlin, Saksa, 13088
- St. Joseph-Krankenhaus
-
Hamburg, Saksa, 22417
- Asklepios Klinik Nord-Heidberg; Neurologie
-
Marburg, Saksa, 35039
- Universitatsklinikum Marburg; Zentrum für Nervenheilkunde, Klinik für Psychiatrie+Psychotherapie
-
-
-
-
-
Belgrade, Serbia, 11000
- Clinical Center of Serbia; Institute of Neurology
-
NIS, Serbia, 18000
- Clinical Center Nis; Clinic for Mental Health
-
Nova Sad, Serbia, 21000
- Clinic of Neurology
-
-
-
-
-
Banska Bystrica, Slovakia, 975 17
- Fakultna Nemocnica F. D. Roosevelta; Ii. Neurologicka Klinika Szu
-
Bratislava, Slovakia, 813 69
- Fakultna Nemocnica, Pracovisko Stare Mesto; Neurology
-
Kosice, Slovakia, 041 66
- Fakultna Nemocnica Paterua, Pracovisko Trieda Snp1 Kosice; Neurologicka Klinika
-
Nitra, Slovakia, 949 01
- Fakultna Nemocnica Nitra; Neurologicka Klinika
-
Spisska Nova Ves, Slovakia, 05201
- Nemocnica s poliklinikou Spisska Nova Ves, a.s.
-
-
-
-
-
Basel, Sveitsi, 4031
- Universitätsspital Basel; Neurologie
-
-
-
-
-
Aarhus N, Tanska, 8200
- Aarhus Universitetshospital; Neurologisk Afd. F, Skleroseklinikken
-
-
-
-
-
Ostrava, Tšekki, 708 52
- Fakultni Nemocnice Ostrava; Klinika hematoonkologie FNO a LF OU
-
Pardubice, Tšekki, 532 03
- Krajska Nemocnice Pardubice Neurologicka Klinika
-
Praha, Tšekki, 150 06
- Fakultni nemocnice Motol; Neurologicka klinika
-
Teplice, Tšekki, 415 29
- Nemocnice Teplice; Neurologicke Oddeleni - Ms Centrum
-
-
-
-
-
Kharkov, Ukraina, 61068
- Ams of Ukraine; Inst. of Neurology, Psychiatry & Narcology
-
Kyiv, Ukraina, 03110
- City Clin.Hosp #4; Dept. of Neurology
-
Propetrovsk, Ukraina, 49027
- Ukr.State Inst. of Med and Social Probl. Disab; Dept of Neur and Border states
-
Vinnytsya, Ukraina, 21005
- Vin.Reg.Psych.Hosp.N.A Yuschenko O.I., Vnmu N.A. Pyrogov; Department of Nervous Diseases
-
-
-
-
-
Novosibirsk, Venäjän federaatio, 630090
- MRC for Oncology and Neurology; Neurology
-
-
Moskovskaja Oblast
-
Moskva, Moskovskaja Oblast, Venäjän federaatio, 107150
- Central Clinical Hospital #2 N.A. Semashko OAO RJHD
-
-
Niznij Novgorod
-
Nizhny Novgorod, Niznij Novgorod, Venäjän federaatio, 603076
- Municipal City Hospital #33; Neurology
-
-
Sverdlovsk
-
Yekaterinburg, Sverdlovsk, Venäjän federaatio, 620102
- SHI Sverdlovsk Regional Clinical Hospital #1;Neurology
-
-
Tatarstan
-
Kazan, Tatarstan, Venäjän federaatio, 4420029
- LLC Research Medical Complex Vashe Zdorovie
-
-
Tjumen
-
Tyumen, Tjumen, Venäjän federaatio, 625048
- Regional Multiple Sclerosis Centre b/o CC ECM Neftyanik; Neurology
-
-
-
-
-
Liverpool, Yhdistynyt kuningaskunta, L9 7LJ
- Walton Centre NHS Foundation Trust, Neuroscience Research Centre; CLINICAL TRIALS UNIT
-
Nottingham, Yhdistynyt kuningaskunta, NG7 2UH
- Uni Hospital Queens Medical Centre; Neurology
-
Sheffield, Yhdistynyt kuningaskunta, S10 2JF
- Royal Hallamshire Hospital; Neurology
-
-
-
-
Arizona
-
Phoenix, Arizona, Yhdysvallat, 85013
- Barrow Neurological Institute
-
Phoenix, Arizona, Yhdysvallat, 85006
- Phoenix Neurological Associates Ltd
-
-
California
-
Berkeley, California, Yhdysvallat, 94705
- East Bay Physicians Med Group;Sutter East Bay Med Foundation
-
San Francisco, California, Yhdysvallat, 94117
- University of California San Francisco
-
-
Colorado
-
Fort Collins, Colorado, Yhdysvallat, 80528
- Advanced Neurology of Colorado, LLC
-
-
Florida
-
Bradenton, Florida, Yhdysvallat, 34205
- Bradenton Research Center
-
Vero Beach, Florida, Yhdysvallat, 32960
- MS Center of Vero Beach
-
-
Georgia
-
Atlanta, Georgia, Yhdysvallat, 30309
- Shepherd Center; Multiple Sclerosis Center
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Yhdysvallat, 60637
- University of Chicago; Neurology
-
-
Kansas
-
Kansas City, Kansas, Yhdysvallat, 66103
- Kansas University Medical Center
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Yhdysvallat, 21205
- John Hopkins University
-
-
Michigan
-
Farmington Hills, Michigan, Yhdysvallat, 48334
- Michigan Institute for Neurological Disorders
-
-
New Hampshire
-
Lebanon, New Hampshire, Yhdysvallat, 03756
- Dartmouth-Hitchcock Medical Center; Dept of Neurology
-
-
New York
-
New York, New York, Yhdysvallat, 10032
- Columbia University Medical Center; The Neurological Institute of New York
-
Plainview, New York, Yhdysvallat, 11803
- Island Neurological Associates, P.C.
-
Stony Brook, New York, Yhdysvallat, 11794
- Suny At Stony Brook; Department Of Neurology
-
-
North Carolina
-
Charlotte, North Carolina, Yhdysvallat, 28204
- The Neurological Institute PA
-
Winston-Salem, North Carolina, Yhdysvallat, 27103
- Clinical Research of Winston Salem
-
-
Ohio
-
Cleveland, Ohio, Yhdysvallat, 44106
- Cleveland Clinic
-
Columbus, Ohio, Yhdysvallat, 43221
- Ohio State University Med Ctr; MS Center
-
-
Oregon
-
Tualatin, Oregon, Yhdysvallat, 97062
- Legacy Health System; Clinical Research & Tech Ctr
-
-
Tennessee
-
Nashville, Tennessee, Yhdysvallat, 37212
- Vanderbilt University Medical Center
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Yhdysvallat, 77030
- Baylor College of Medicine
-
San Antonio, Texas, Yhdysvallat, 78229
- Integra Clinical Research, Llc
-
-
Vermont
-
Burlington, Vermont, Yhdysvallat, 5405
- Fletcher Allen Health Care/University of Vermont
-
-
Virginia
-
Charlottesville, Virginia, Yhdysvallat, 22903
- University of Virginia - Fontain Research Park
-
-
Osallistumiskriteerit
Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
18 vuotta - 55 vuotta (Aikuinen)
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Ei
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Kyky antaa kirjallinen tietoinen suostumus ja noudattaa protokollan arviointien aikataulua
- Relapsoiva-remittoiva multippeliskleroosi (MS)
- Ikärajat 18-55 vuotta mukaan lukien
- Seksuaalisesti aktiivisille lisääntymiskykyisille naisille ja miehille luotettavien ehkäisymenetelmien käyttö
Poissulkemiskriteerit:
- Toissijainen tai primaarinen etenevä multippeliskleroosi seulonnassa
- Yhteensopimattomuus MRI:n kanssa
- Oraalisten tai IV-kortikosteroidien vasta-aiheet tai intoleranssi
- Muiden neurologisten häiriöiden tunnettu esiintyminen
- Raskaus tai imetys
- Perifeerisen laskimon pääsyn puute
- Aiemmin vakavia allergisia tai anafylaktisia reaktioita humanisoiduille tai hiiren monoklonaalisille vasta-aineille
- Merkittävä, hallitsematon sairaus, kuten sydän- ja verisuoni-, keuhko-, munuais-, maksa-, endokriininen tai ruoansulatuskanavan sairaus
- Sydämen vajaatoiminta
- Tunnettu aktiivinen bakteeri-, virus-, sieni-, mykobakteeri-infektio tai muu infektio tai mikä tahansa vakava infektiojakso, joka vaatii sairaalahoitoa tai IV-antibioottihoitoa 4 viikon sisällä ennen seulontaa tai oraalisia antibiootteja 2 viikon sisällä ennen seulontaa
- Toistuvan tai kroonisen infektion historia tai tiedossa oleva esiintyminen
- Aiempi syöpä, mukaan lukien kiinteät kasvaimet ja hematologiset pahanlaatuiset kasvaimet (paitsi tyvisolusyöpä, ihon in situ okasolusyöpä ja kohdunkaulan in situ karsinooma, jotka on leikattu ja parantunut)
- Alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö 24 viikon aikana ennen satunnaistamista
- Aiempi tai tällä hetkellä aktiivinen primaarinen tai sekundaarinen immuunipuutos
- Hyytymishäiriöiden historia
- Hoito millä tahansa tutkimusaineella 4 viikon sisällä seulonnasta
- Elävän rokotteen vastaanottaminen 6 viikon sisällä ennen satunnaistamista
- Yhteensopimattomuus Avonexin käytön kanssa
- Aikaisempi hoito rituksimabilla
- Aikaisempi hoito lymfosyyttejä heikentävillä hoidoilla paitsi mitoksantronilla
- Hoito lymfosyyttikaupan estäjillä 24 viikon sisällä ennen satunnaistamista
- Hoito beeta-interferoneilla, glatirameeriasetaatilla, IV-immunoglobuliinilla, plasmafereesillä tai immunosuppressiivisilla hoidoilla 12 viikon sisällä ennen satunnaistamista
- Systeeminen kortikosteroidihoito 4 viikon sisällä ennen satunnaistamista
Opintosuunnitelma
Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Kaksinkertainen
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Placebo Comparator: Plasebo
Osallistujat saivat kaksi samanlaista lumelääkettä suonensisäisenä (IV) infuusiona 14 päivän välein syklissä 1, mitä seurasi kaksi okrelitsumabia 300 mg:n infuusiota 14 päivän välein syklissä 2.
Yksi okrelitsumabi-infuusio 600 mg annettiin syklien 3 ja 4 päivänä 1. Kukin sykli oli 168 päivää.
|
Plasebo-yhteensopivuus okrelitsumabiin, joka annettiin laskimonsisäisenä infisiona syklin 1 aikana 1. päivänä.
|
|
Kokeellinen: Okrelitsumabi 600 mg
Osallistujat saivat kaksi 300 mg:n okrelitsumabin suonensisäistä infuusiota 14 päivän välein syklissä 1, jota seurasi 600 mg:n okrelitsumabi-infuusio päivänä 1 ja lumelääke-infuusio syklin 2 päivänä 15. Päivänä annettiin yksi okrelitsumabi-infuusio 600 mg 1 syklistä 3 ja 4. Kukin sykli oli 168 päivää.
|
Okrelitsumabia annettiin 300 mg syklissä 1, jota seurasi okrelitsumabia 600 mg infuusio päivänä 1.
Yksi okrelitsumabi-infuusio 600 mg annettiin syklien 3 ja 4 ensimmäisenä päivänä.
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Okrelitsumabi 1000 mg
Osallistujat saivat kaksi suonensisäistä okrelitsumabia 1000 mg:n infuusiona 14 päivän välein syklissä 1, jota seurasi 1000 mg:n okrelitsumabi-infuusio 1. päivänä ja lumelääke-infuusio syklin 2 päivänä 15. Yksi infuusio 1000 mg:n okrelitsumabia annettiin Syklin 3 1. päivä ja kertainfuusio 600 mg okrelitsumabia annettiin syklin 4 päivänä 1. Kukin sykli oli 168 päivää.
|
Okrelitsumabia annettiin 300 mg syklissä 1, jota seurasi okrelitsumabia 600 mg infuusio päivänä 1.
Yksi okrelitsumabi-infuusio 600 mg annettiin syklien 3 ja 4 ensimmäisenä päivänä.
Muut nimet:
|
|
Active Comparator: Avonex
Osallistujat saivat viikoittain lihaksensisäisiä Avonex-injektioita 30 mikrogrammaa (mcg) syklissä 1, mitä seurasi kaksi OCR 300 mg:n infuusiota 14 päivän välein syklissä 2. Yksi 600 mg:n okrelitsumabi-infuusio annettiin syklien 3 ja 4 ensimmäisenä päivänä. Jokainen sykli oli 168 päivää.
|
Avonexia annettiin viikoittain lihaksensisäisinä injektioina 30 mikrogrammaa syklin 1 aikana 1. päivänä.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Aivojen magneettikuvauksessa (MRI) havaittujen gadoliniumia tehostavien T1-vaurioiden kokonaismäärä
Aikaikkuna: Viikosta 12 viikkoon 24
|
Aivojen MRI-kuvauksissa viikoilla 12, 16, 20 ja 24 havaittujen gadoliinia tehostavien T1-vaurioiden kokonaismäärän keskiarvo määritettiin käyttämällä keskimääräistä imputointimenetelmää.
|
Viikosta 12 viikkoon 24
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Uusien gadoliniumia lisäävien T1-leesioiden kokonaismäärä aivojen magneettikuvauksissa
Aikaikkuna: Viikot 4 - Viikko 24
|
Aivojen MRI-skannauksilla havaittujen uusien gadoliinia lisäävien T1-vaurioiden kokonaismäärä raportoitiin.
|
Viikot 4 - Viikko 24
|
|
Vuositasolla pöytäkirjan määrittelemä uusiutumisaste viikolla 24
Aikaikkuna: Viikko 24
|
Maantieteellisen alueen mukautettu vuositasoinen uusiutumisaste ilmoitetaan tässä.
Relapsien määrä laskettiin jakamalla kunkin osallistujan relapsien kokonaismäärä potilasvuosien kokonaismäärällä.
|
Viikko 24
|
|
Prosenttiosuus osallistujista, jotka pysyivät tauottamattomina viikolla 24
Aikaikkuna: Viikko 24
|
Prosenttiosuus osallistujista, jotka pysyivät ilman uusiutumista viikolla 24, raportoitiin.
Prosentit on pyöristetty ensimmäiseen desimaaliin.
|
Viikko 24
|
|
Muutos lähtötasosta T2-leesioiden kokonaismäärässä aivojen magneettikuvauksissa viikolla 24
Aikaikkuna: Lähtötilanne, viikko 24
|
T2-leesioiden kokonaistilavuuden muutos lähtötasosta ilmoitettiin aivojen MRI-kuvauksissa viikolla 24.
|
Lähtötilanne, viikko 24
|
|
Gadoliniumia parantavien T1-vaurioiden kokonaismäärä
Aikaikkuna: Viikot 4 - 24
|
Gadoliinia tehostavien T1-leesioiden kokonaismäärä ilmoitettiin viikosta 4 viikolle 24.
|
Viikot 4 - 24
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Opintojohtaja: Clinical Trials, Genentech, Inc.
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Tutkimusta koskevien tietojen syöttämisestä vastaava henkilö toimittaa nämä julkaisut vapaaehtoisesti. Nämä voivat koskea mitä tahansa tutkimukseen liittyvää.
Opintojen ennätyspäivät
Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan julkisella verkkosivustolla.
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Torstai 17. heinäkuuta 2008
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Perjantai 9. maaliskuuta 2012
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Keskiviikko 8. marraskuuta 2023
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Perjantai 9. toukokuuta 2008
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Perjantai 9. toukokuuta 2008
Ensimmäinen Lähetetty (Arvioitu)
Tiistai 13. toukokuuta 2008
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Tiistai 25. maaliskuuta 2025
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Maanantai 9. joulukuuta 2024
Viimeksi vahvistettu
Sunnuntai 1. joulukuuta 2024
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Hermoston sairaudet
- Patologiset prosessit
- Autoimmuunisairaudet
- Immuunijärjestelmän sairaudet
- Demyelinisoivat autoimmuunisairaudet, keskushermosto
- Hermoston autoimmuunisairaudet
- Demyelinisoivat sairaudet
- Multippeliskleroosi
- Skleroosi
- Multippeliskleroosi, uusiutuva-remitoiva
- Infektiota estävät aineet
- Antineoplastiset aineet
- Immunologiset tekijät
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Viruksenvastaiset aineet
- Interferonit
- Okrelitsumabi
- Interferoni-beeta
Muut tutkimustunnusnumerot
- ACT4422g
- 2007-006338-32 (EudraCT-numero)
- WA21493 (Muu tunniste: Hoffmann-La Roche)
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .