Nebivololi vs. losartaani vs. nebivololi+losartaani aortanjuuren laajentumista vastaan genotyyppisillä Marfan-potilailla (MaNeLo)
keskiviikko 20. heinäkuuta 2011 päivittänyt: IRCCS Policlinico S. Matteo
Losartaanin vs. nebivololi vs. molempien yhdistyminen vaikutukset aorttajuuren laajentumisen etenemiseen Marfanin oireyhtymässä (MFS) FBN1-geenimutaatioiden kanssa.
Suurimmat kliiniset ongelmat potilailla, joilla on Marfanin oireyhtymä (MFS), ovat aorttajuuren laajentuminen (ARD), dissektio ja repeämä.
Vaikka saatavilla olevat hoidot (beetasalpaajat, BB:t) parantavat taudin kehittymistä, ne eivät suojaa MFS-potilaita ARD:n etenemiseltä ja dissektiolta.
Keskeinen molekyyli, joka vaikuttaa negatiivisesti solujen kasvuun, erilaistumiseen, eloonjäämiseen ja kuolemaan MFS:ssä, on TGFb, jota antagonisoivat kliinisessä käytännössä käytetyt olemassa olevat lääkkeet, angiotensiini II -reseptorin salpaajat (ARB).
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Tuntematon
Ehdot
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Marfanin oireyhtymä on harvinainen sairaus (1:5000) (MIM#154700), joka johtuu fibrilliini 1 (FBN1) -geenin mutaatioista. Suurin kliininen ongelma on aortan aneurysma, johon liittyy dissektioriski, kun juuren halkaisija on 5 cm.
Tutkijat suunnittelivat kliinisen tutkimuksen, jossa uuden sukupolven beetasalpaajaa nebivololia, jolla on odotettavissa olevat vaikutukset leikkausjännitykseen, sydämen sykkeeseen ja mahdollisiin jäykkyyttä ehkäiseviin hyötyihin, verrataan losartaaniin ja angiotensiinireseptorin salpaajan anti-TGF-beeta-vaikutuksiin ja molemmat molekyylit potilailla, joilla on Marfanin oireyhtymä. Nebivololi on patentoitu lääke, joka eroaa kemiallisesti, farmakologisesti ja terapeuttisesti kaikista muista BB:istä. Nebivololilla on suurin selektiivisyys ß1-reseptoreille tällä hetkellä saatavilla olevista BB:istä, se vaikuttaa valtimoiden jäykkyyteen agonistisen vaikutuksen kautta ß2-reseptoreihin ja säilyttää valtimomyöntyvyyden. Odotamme aorttajuuren laajenemisen etenevän merkittävästi hitaammin nebivololia ja losartaania saavassa haarassa verrattuna yksittäiseen lääkkeeseen (ensisijainen päätepiste). Tutkijat odottavat lisäksi: valtimoiden jäykkyyden vähenemistä molemmilla lääkkeillä hoidetussa käsivarressa enemmän kuin pelkällä Nebivololilla tai losartaani; aktiivisen TGFb:n seerumitason lasku molemmissa losartaanihaaroissa, lääkeaine- ja iästä riippuva vaihtelu mutatoidun FBN1-geenin ilmentymisessä. Muiden päätepisteiden osalta mahdolliset tulokset ovat läpän toiminnan paraneminen, vaikeat tapahtumat ja aortan juuren kirurgisen ajoituksen viivästyminen. Ilmoittautumisaika kestää 12 kuukautta, ja kokonaisseurantajakso on 4 vuotta. Ensisijaisen tuloksen välianalyysi on ohjelmoitu kuukaudelle 24.
Opintotyyppi
Interventio
Ilmoittautuminen (Odotettu)
291
Vaihe
- Vaihe 3
Yhteystiedot ja paikat
Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.
Opiskelupaikat
-
-
-
Pavia, Italia, 27100
- Rekrytointi
- IRCCS Foundation San Matteo Hospital
-
Ottaa yhteyttä:
- Eloisa Arbustini, MD,FESC,FACC
- Puhelinnumero: +390382501206
- Sähköposti: e.arbustini@smatteo.pv.it
-
Ottaa yhteyttä:
- Fabiana I Gambarin, MD
- Puhelinnumero: +390382501206
- Sähköposti: f.gambarin@smatteo.pv.it
-
Päätutkija:
- Eloisa Arbustini, MD,FESC,FACC
-
Alatutkija:
- Fabiana I Gambarin, MD
-
Alatutkija:
- Valentina Favalli, Engineer
-
Alatutkija:
- Alessandra Serio, MD
-
Alatutkija:
- Mario Regazzi, MD
-
-
Osallistumiskriteerit
Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
5 kuukautta - 53 vuotta (Lapsi, Aikuinen)
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Ei
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kaikki
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- MFS:n diagnoosi: Ghent-kriteerit ja geneettisesti todistettu FBN1-geenin vika
- Ikä: 12 kuukaudesta 55 vuoteen
- BSA-sovitettu aortan z-pistemäärä = tai >2 mitattuna Valsalvan poskionteloiden tasolla lähtötilanteessa Romanin menetelmän mukaisesti tai absoluuttinen aortan juuren halkaisija >38 mm naisilla ja >40 mm miehillä
Poissulkemiskriteerit:
- Aiempi aorttaleikkaus ja/tai leikkaus
- Aorttajuuren halkaisija Valsalvan poskionteloiden tasolla 5 cm
- Suunniteltu aorttaleikkaus 6 kuukauden sisällä ilmoittautumisesta, ARD:n etenemisnopeus > 5 mm/vuosi jopa potilailla, joiden ARD on alle 5 cm
- Ei-MFS-sidekudossairauksien kliininen tai molekyylidiagnoosi, jolla on joitakin piirteitä MFS:n kanssa (Shprintzen-Goldbergin oireyhtymä tai Loeys-Dietzin oireyhtymät)
- Lääkkeiden, kuten ACE:n estäjien, BB-lääkkeiden tai kalsiumkanavasalpaajien, käyttö, jota ei voi luopua.
- Tunnetut sivuvaikutukset ARB- tai BB-hoidon aikana
- ARB-intoleranssi, joka johti hoidon lopettamiseen
- BB-intoleranssi, joka johti hoidon lopettamiseen
- Munuaisten toimintahäiriö (kreatiniinitaso ylittää ikään liittyvien normaaliarvojen ylärajan)
- Diabetes mellitus
- Raskaus tai suunniteltu raskaus 48 kuukauden sisällä ilmoittautumisesta
- Kuvantamistutkimusten tekniset rajoitukset, mukaan lukien huonot akustiset ikkunat, jotka rajoittavat aorttajuuren tarkkaa mittausta
- Astma.
Opintosuunnitelma
Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Kaksinkertainen
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Losartaani
Losartaania annettiin suurimmana siedettävänä annoksena, joka ei saa ylittää teoreettista enimmäisannosta 100 mg/vrk aikuisille ja 1,6 mg/kg/kuolema alle 16-vuotiaille lapsille.
|
Losartaania annetaan suun kautta pillereinä.
Se annetaan mieluiten kerran päivässä tai, jos se ei siedä hyvin hypotension vuoksi, koko vuorokausiannos annetaan kahdessa annoksessa
|
|
Kokeellinen: Nebivolol
Nebivololia annettiin suurimmana siedettävänä annoksena, joka ei saa ylittää teoreettista enimmäisannosta 10 mg/vrk aikuisille ja 0,16 mg/kg/kuolema alle 16-vuotiaille lapsille.
|
Nebivololia annetaan suun kautta pillereinä.
Se annetaan mieluiten kerran päivässä aamulla tai, jos se ei siedä hyvin hypotension vuoksi, päivittäinen kokonaisannos annetaan kahdessa annoksessa.
|
|
Kokeellinen: Losartaani + Nebivololi
Losartaania annettiin suurimmana siedettävänä annoksena, joka ei saa ylittää teoreettista enimmäisannosta 100 mg/vrk aikuisille ja 1,6 mg/kg/kuolema alle 16-vuotiaille lapsille. Nebivololia annettiin suurimmana siedettävänä annoksena, joka ei saa ylittää teoreettista enimmäisannosta 10 mg/vrk aikuisille ja 0,16 mg/kg/kuolema alle 16-vuotiaille lapsille. |
Nebivololia annetaan suun kautta pillereinä. Se annetaan mieluiten kerran päivässä aamulla tai, jos se ei siedä hyvin hypotension vuoksi, päivittäinen kokonaisannos annetaan kahdessa annoksessa. Losartaania annetaan suun kautta pillereinä. Se annetaan mieluiten kerran päivässä tai, jos se ei siedä hyvin hypotension vuoksi, koko vuorokausiannos annetaan kahdessa annoksessa |
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
BSA ja iän mukaan sovitettu aortan juuren halkaisija (Valsalvan poskiontelot)
Aikaikkuna: 12 kuukauden välein
|
12 kuukauden välein
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Kahden lääkkeen farmakokinetiikka iän ja annosten mukaan
Aikaikkuna: 12 kuukauden välein
|
12 kuukauden välein
|
|
Kokonais- ja aktiivisen TGFb:n seerumipitoisuuksien vertaileva arviointi
Aikaikkuna: 12 kuukauden välein
|
12 kuukauden välein
|
|
Mutatoidun geenin (FBN1, sekä 5' että 3') ilmentymisen kvantitatiivinen arviointi
Aikaikkuna: 12 kuukauden välein
|
12 kuukauden välein
|
|
Lääkeherkkyyden farmakogeneettiset perusteet (losartaani: CYP2C9-geeni) (Nebivololi: CYP2D6-geeni)
Aikaikkuna: 12 kuukauden välein
|
12 kuukauden välein
|
|
Aorttaläpän regurgitaation vakavuus
Aikaikkuna: 12 kuukauden välein
|
12 kuukauden välein
|
|
Vasemman kammion loppudiastolinen halkaisija
Aikaikkuna: 12 kuukauden välein
|
12 kuukauden välein
|
|
Vasemman kammion ejektiofraktio
Aikaikkuna: 12 kuukauden välein
|
12 kuukauden välein
|
|
Spirometriset keuhkojen tilavuudet ja virtaukset
Aikaikkuna: 12 kuukauden välein
|
12 kuukauden välein
|
|
QoL-arviointi SF-36-kyselylomakkeen perusteella
Aikaikkuna: 12 kuukauden välein
|
12 kuukauden välein
|
|
Valtimon jäykkyys (karotidit)
Aikaikkuna: 12 kuukauden välein
|
12 kuukauden välein
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Eloisa Arbustini, MD,FESC,FACC, IRCCS Foundation San Matteo Hospital, Pavia
- Opintojen puheenjohtaja: Luigi Tavazzi, MD,FESC,FACC, IRCCS Foundation San Matteo Hospital, Pavia
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Tutkimusta koskevien tietojen syöttämisestä vastaava henkilö toimittaa nämä julkaisut vapaaehtoisesti. Nämä voivat koskea mitä tahansa tutkimukseen liittyvää.
Yleiset julkaisut
- Ware JE Jr, Sherbourne CD. The MOS 36-item short-form health survey (SF-36). I. Conceptual framework and item selection. Med Care. 1992 Jun;30(6):473-83.
- Munger JS, Harpel JG, Gleizes PE, Mazzieri R, Nunes I, Rifkin DB. Latent transforming growth factor-beta: structural features and mechanisms of activation. Kidney Int. 1997 May;51(5):1376-82. doi: 10.1038/ki.1997.188.
- Hao J, Wang B, Jones SC, Jassal DS, Dixon IM. Interaction between angiotensin II and Smad proteins in fibroblasts in failing heart and in vitro. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2000 Dec;279(6):H3020-30. doi: 10.1152/ajpheart.2000.279.6.H3020.
- Border WA, Noble NA. Interactions of transforming growth factor-beta and angiotensin II in renal fibrosis. Hypertension. 1998 Jan;31(1 Pt 2):181-8. doi: 10.1161/01.hyp.31.1.181.
- Lim DS, Lutucuta S, Bachireddy P, Youker K, Evans A, Entman M, Roberts R, Marian AJ. Angiotensin II blockade reverses myocardial fibrosis in a transgenic mouse model of human hypertrophic cardiomyopathy. Circulation. 2001 Feb 13;103(6):789-91. doi: 10.1161/01.cir.103.6.789.
- Pauwels PJ, Gommeren W, Van Lommen G, Janssen PA, Leysen JE. The receptor binding profile of the new antihypertensive agent nebivolol and its stereoisomers compared with various beta-adrenergic blockers. Mol Pharmacol. 1988 Dec;34(6):843-51.
- Ignarro LJ. Experimental evidences of nitric oxide-dependent vasodilatory activity of nebivolol, a third-generation beta-blocker. Blood Press Suppl. 2004 Oct;1:2-16.
- McEniery CM, Schmitt M, Qasem A, Webb DJ, Avolio AP, Wilkinson IB, Cockcroft JR. Nebivolol increases arterial distensibility in vivo. Hypertension. 2004 Sep;44(3):305-10. doi: 10.1161/01.HYP.0000137983.45556.6e. Epub 2004 Jul 19.
- Van Bortel LM, Bulpitt CJ, Fici F. Quality of life and antihypertensive effect with nebivolol and losartan. Am J Hypertens. 2005 Aug;18(8):1060-6. doi: 10.1016/j.amjhyper.2005.03.733.
- Mangrella M, Rossi F, Fici F, Rossi F. Pharmacology of nebivolol. Pharmacol Res. 1998 Dec;38(6):419-31. doi: 10.1006/phrs.1998.0387.
- Roman MJ, Devereux RB, Kramer-Fox R, O'Loughlin J. Two-dimensional echocardiographic aortic root dimensions in normal children and adults. Am J Cardiol. 1989 Sep 1;64(8):507-12. doi: 10.1016/0002-9149(89)90430-x.
- Habashi JP, Judge DP, Holm TM, Cohn RD, Loeys BL, Cooper TK, Myers L, Klein EC, Liu G, Calvi C, Podowski M, Neptune ER, Halushka MK, Bedja D, Gabrielson K, Rifkin DB, Carta L, Ramirez F, Huso DL, Dietz HC. Losartan, an AT1 antagonist, prevents aortic aneurysm in a mouse model of Marfan syndrome. Science. 2006 Apr 7;312(5770):117-21. doi: 10.1126/science.1124287.
- Selamet Tierney ES, Feingold B, Printz BF, Park SC, Graham D, Kleinman CS, Mahnke CB, Timchak DM, Neches WH, Gersony WM. Beta-blocker therapy does not alter the rate of aortic root dilation in pediatric patients with Marfan syndrome. J Pediatr. 2007 Jan;150(1):77-82. doi: 10.1016/j.jpeds.2006.09.003.
- Ahimastos AA, Aggarwal A, D'Orsa KM, Formosa MF, White AJ, Savarirayan R, Dart AM, Kingwell BA. Effect of perindopril on large artery stiffness and aortic root diameter in patients with Marfan syndrome: a randomized controlled trial. JAMA. 2007 Oct 3;298(13):1539-47. doi: 10.1001/jama.298.13.1539.
- Gambarin FI, Favalli V, Serio A, Regazzi M, Pasotti M, Klersy C, Dore R, Mannarino S, Vigano M, Odero A, Amato S, Tavazzi L, Arbustini E. Rationale and design of a trial evaluating the effects of losartan vs. nebivolol vs. the association of both on the progression of aortic root dilation in Marfan syndrome with FBN1 gene mutations. J Cardiovasc Med (Hagerstown). 2009 Apr;10(4):354-62. doi: 10.2459/JCM.0b013e3283232a45.
Opintojen ennätyspäivät
Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan julkisella verkkosivustolla.
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Tiistai 1. heinäkuuta 2008
Ensisijainen valmistuminen (Odotettu)
Maanantai 1. heinäkuuta 2013
Opintojen valmistuminen (Odotettu)
Maanantai 1. heinäkuuta 2013
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Keskiviikko 21. toukokuuta 2008
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Torstai 22. toukokuuta 2008
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Perjantai 23. toukokuuta 2008
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvio)
Perjantai 22. heinäkuuta 2011
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Keskiviikko 20. heinäkuuta 2011
Viimeksi vahvistettu
Perjantai 1. heinäkuuta 2011
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Patologiset prosessit
- Sydänsairaudet
- Sydän-ja verisuonitaudit
- Sairaus
- Synnynnäiset poikkeavuudet
- Geneettiset sairaudet, synnynnäiset
- Tuki- ja liikuntaelinten sairaudet
- Sidekudostaudit
- Patologiset tilat, anatomiset
- Luun sairaudet
- Sydänvika, synnynnäinen
- Kardiovaskulaariset poikkeavuudet
- Tuki- ja liikuntaelimistön poikkeavuudet
- Poikkeavuuksia, useita
- Luusairaudet, kehitys
- Raajojen epämuodostumat, synnynnäiset
- Oireyhtymä
- Marfanin oireyhtymä
- Arachnodactyly
- Laajentuminen, patologinen
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Adrenergiset aineet
- Neurotransmitterit
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Rytmihäiriötä estävät aineet
- Verenpainetta alentavat aineet
- Vasodilataattorit
- Adrenergiset agonistit
- Angiotensiini II tyypin 1 reseptorin salpaajat
- Angiotensiinireseptorin antagonistit
- Adrenergiset beeta-agonistit
- Adrenergiset beeta-1-reseptoriagonistit
- Losartaani
- Nebivolol
Muut tutkimustunnusnumerot
- FARM7KP2PX
- EudraCT 2008-001462-81
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .