Farmakokinetiikkatutkimus GSK2118436:n vaikutuksista varfariiniin, ketokonatsolin ja gemfibrotsiilin vaikutuksista GSK2118436:een ja GSK2118436:n toistuvien annosten vaikutuksista potilailla, joilla on BRAF-mutanttikiinteitä kasvaimia

Sisällyttämiskriteerit:

• Mies tai nainen vähintään 18-vuotias tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoitushetkellä;
• Pystyy antamaan kirjallinen tietoinen suostumus, joka sisältää suostumuslomakkeessa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen;
• ruumiinpaino >/= 45 kg ja painoindeksi >/= 19 kg/m2 ja </= 35 kg/m2 (mukaan lukien);
• Pystyy nielemään ja säilyttämään suun kautta otettavaa lääkettä;
• BRAF V600 -mutaatiopositiivinen kasvain määritettynä CLIA:n hyväksymässä laboratoriossa tai vastaavassa (paikallinen BRAF-testaus voidaan myöhemmin tarkistaa keskitetyllä testauksella);
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​0 tai 1; HUOMAA: Koehenkilöt, joiden suoritustaso on 2, voidaan ottaa mukaan, jos potilaan vuodesohva ja kyvyttömyys suorittaa työtehtäviä johtuu yksinomaan syöpään liittyvästä kivusta, tutkijan arvioiden mukaan;
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja lisääntymiskykyisten miesten on oltava halukkaita käyttämään hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Lisäksi hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 14 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta;
• Elinten on oltava riittävä seuraavien arvojen mukaisesti:

Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >/=1,2 x 109/l Hemoglobiini >/= 9 g/dl Verihiutaleet >/= 100 x 109/L Seerumin bilirubiini >/= 1,5 x normaalin yläraja (ULN) AST ja ALT >/ = 2,5 x ULN; <5 x ULN, jos maksametastaaseja esiintyy (GSK-lääkärin hyväksynnällä) Seerumin kreatiniini >/= ULN tai laskettu kreatiniinipuhdistuma >/= 60 ml/min PT/INR ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT) >/= 1,3 x ULN Vasemman kammion ejektiofraktio >/= ECHO:n laitosnormin alaraja

• CYP2C9-genotyyppi *1/*1 (villityyppi), *1/*2 tai *1/*3 (vain osa A)

Poissulkemiskriteerit:

• Saat tällä hetkellä syöpähoitoa (esim. kemoterapiaa viivästyneen toksisuuden kanssa, laajaa sädehoitoa, immunoterapiaa, biologista hoitoa) viimeisen kolmen viikon aikana; kemoterapia-ohjelmat ilman viivästynyttä toksisuutta viimeisen 2 viikon aikana;
• Koehenkilö on osallistunut kliiniseen tutkimukseen ja saanut tutkimusvalmistetta seuraavan ajanjakson aikana ennen ensimmäistä annostuspäivää tässä tutkimuksessa: 28 päivää, 5 puoliintumisaikaa tai kaksinkertainen tutkimustuotteen biologisen vaikutuksen kesto ( sen mukaan, mikä tietojen perusteella on perusteltua);
• Kielletyn lääkkeen tai kasviperäisen valmisteen nykyinen käyttö tai vaatii jonkin näistä lääkkeistä tutkimuksen aikana;
• Punaviinin, Sevillan appelsiinin, greipin tai greippimehun nauttiminen 7 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta;
• Aiempi herkkyys hepariinille tai hepariinin aiheuttama trombosytopenia;
• Mikä tahansa suuri leikkaus viimeisen 4 viikon aikana;
• Ratkaisematon toksisuus, joka on suurempi kuin National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versio 4.0 (NCI CTCAE v4.0) [NCI, 2009] Grade 2 aiemmasta syövän vastaisesta hoidosta, paitsi hiustenlähtö;
• Aktiivinen GI-sairaus tai muu tila (esim. ohutsuolen tai paksusuolen resektio), joka häiritsee merkittävästi lääkkeiden imeytymistä. Jos tarvitaan selvitystä siitä, vaikuttaako jokin tila merkittävästi lääkkeiden imeytymiseen, ota yhteyttä GSK:n lääkäriin.
• Tiedossa oleva ihmisen immuunikatovirus (HIV), hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) -infektio (potilaat, joilla on laboratoriotodisteita HBV:n puhdistumisesta, voidaan ottaa mukaan);
• Invasiivisen pahanlaatuisen kasvaimen esiintyminen, muu kuin ensisijainen diagnoosi;
• Osat B ja C: Koehenkilöt, joilla on aivometastaaseja, suljetaan pois, jos heidän aivometastaaseensa ovat joko

Oireellinen Hoidettu (leikkaus, sädehoito), mutta ei kliinisesti ja radiografisesti stabiili kuukauden kuluttua paikallisesta hoidosta tai Oireeton ja hoitamaton, mutta pisimmältä mitattuna > 1 cm Potilaat, joilla on pieniä (≤ 1 cm pisimmässä ulottuvuudessa), oireettomia aivoetastaasseja, jotka eivät jotka eivät tarvitse välitöntä paikallishoitoa, voidaan ottaa mukaan GSK-lääkärin monitorin luvalla. Mukaan voidaan ottaa henkilöt, jotka ovat saaneet vakaata kortikosteroidiannosta yli kuukauden tai jotka eivät ole saaneet kortikosteroideja vähintään kaksi viikkoa. Potilaiden on myös oltava poissa entsyymejä indusoivista kouristuslääkkeistä yli neljän viikon ajan; Huomautus: Kaikki aivometastaasit ovat poissulkevia osassa A (täytyy sulkea pois aiemmalla kuvantamisella);

• Korjattu QT-väli (QTcB) >/= 480 ms;
• Aiemmat akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien epästabiili angina pectoris), sepelvaltimon angioplastia tai stentointi viimeisen 24 viikon aikana;
• Luokka II, III tai IV sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin (NYHA) toiminnallisen luokitusjärjestelmän määrittelemänä; ECHO:n dokumentoima epänormaali sydänläppämorfologia (tutkimukseen voidaan ottaa koehenkilöt, joilla on minimaalisia poikkeavuuksia [eli lievä regurgitaatio/ahtauma] - jos tarvitaan selvennystä siitä, onko ECHO-poikkeavuus minimaalista, ota yhteyttä GSK:n lääketieteelliseen monitoriin); tai aiemmin tunnetuista sydämen rytmihäiriöistä (paitsi sinusrytmioista) viimeisten 24 viikon aikana;
• Tunnettu välitön tai viivästynyt yliherkkyysreaktio tai omituisuus lääkkeille, jotka ovat kemiallisesti sukua tutkimuslääkkeisiin tai apuaineisiin (huomaa: tähän mennessä ei ole olemassa tunnettuja lääkkeitä, jotka ovat kemiallisesti sukua GSK2118436:lle, jotka FDA on hyväksynyt);
• Hallitsemattomat sairaudet (esim. diabetes mellitus, verenpainetauti, maksasairaus), psykologiset, perheeseen liittyvät, sosiologiset tai maantieteelliset olosuhteet, jotka eivät salli protokollan noudattamista; tai haluttomuus tai kyvyttömyys noudattaa pöytäkirjassa vaadittuja menettelyjä;
• Potilaat, joilla on tunnettu glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin (G6PD) puutos;
• Raskaana olevat naiset määritettynä positiivisella hCG-testillä seulonnassa tai ennen annostelua;
• Imettävät naiset, jotka imettävät aktiivisesti;
• Tutkittava on henkisesti tai laillisesti työkyvytön;
• Vain osa A: Varfariinin tai eksogeenisen K-vitamiinin käyttö (muista kuin ravinnosta saatavista lähteistä) 30 päivän aikana ennen tutkimuslääkityshoitoa;
• Vain osa A: Potilaat, joilla on ollut maha-suolikanavan verenvuotoa tai maha-suolikanavan haavaumia;
• Vain osa A: Potilaat, joilla on tiedossa proteiini C:n ja/tai proteiinin S:n puutos tai mikä tahansa muu koagulopatia;
• Vain osa A: Koehenkilöt, jotka tarvitsevat kaikenlaista antikoagulaatiota tai jotka käyttävät aspiriinia yli 81 mg/vrk annoksina;
• Vain osa A: Koehenkilöt, joilla on aivometastaaseja;
• Vain osa A: Kaikki tutkittavat, jotka kuluttavat säännöllisesti suuria määriä runsaasti K-vitamiinia sisältäviä ruokia, suljetaan pois, ellei hän rajoita K-vitamiinin saantia vähintään viikon ajan ennen ensimmäistä varfariiniannosta. Tutkimustarkoituksessa suuret määrät K-vitamiinia sisältävää ruokaa määritellään 10 tai useammaksi annokseksi viikossa seuraavista: lehtikaali, pinaatti, nauris, kukkakaali, kikherneet, ruusukaali, vihreä tee, maksa, soijaöljy ja soija proteiinituotteet.