Farmakokinetická studie účinků GSK2118436 na warfarin, účinků ketokonazolu a gemfibrozilu na GSK2118436 a účinků opakovaných dávek GSK2118436 u subjektů s BRAF mutantními pevnými nádory

Kritéria pro zařazení:

• Muž nebo žena ve věku alespoň 18 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu;
• Schopnost dát písemný informovaný souhlas, který zahrnuje dodržování požadavků a omezení uvedených ve formuláři souhlasu;
• Tělesná hmotnost >/= 45 kg a index tělesné hmotnosti >/= 19 kg/m2 a </= 35 kg/m2 (včetně);
• Schopný polykat a uchovávat perorální léky;
• nádor s pozitivní mutací BRAF V600 stanovený v laboratoři schválené CLIA nebo ekvivalentní (místní testování BRAF může být předmětem následného ověření centralizovaným testováním);
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1; POZNÁMKA: Subjekty s výkonnostním stavem 2 mohou být zapsány, pokud je upoutání pacienta na lůžko a neschopnost vykonávat pracovní aktivity způsobeny výhradně bolestí související s rakovinou, jak bylo hodnoceno zkoušejícím;
• Ženy ve fertilním věku a muži s reprodukčním potenciálem musí být ochotni praktikovat přijatelné metody antikoncepce. Kromě toho musí mít ženy ve fertilním věku negativní těhotenský test v séru během 14 dnů před první dávkou studovaného léku;
• Musí mít odpovídající orgánovou funkci definovanou následujícími hodnotami:

Absolutní počet neutrofilů (ANC) >/=1,2 x 109/L Hemoglobin >/= 9 g/dl Krevní destičky >/= 100 x 109/L Sérový bilirubin >/= 1,5 x horní hranice normálu (ULN) AST a ALT >/ = 2,5 x ULN; <5 x ULN, pokud jsou přítomny metastázy v játrech (se souhlasem lékařského monitoru GSK) Sérový kreatinin >/= ULN nebo vypočtená clearance kreatininu >/= 60 ml/min PT/INR a parciální tromboplastinový čas (PTT) >/= 1,3 x ULN Ejekční frakce levé komory >/= ústavní dolní hranice normálu podle ECHO

• CYP2C9 genotyp *1/*1 (divoký typ), *1/*2 nebo *1/*3 (pouze část A)

Kritéria vyloučení:

• V současné době podstupujete léčbu rakoviny (např. chemoterapii se zpožděnou toxicitou, extenzivní radiační terapii, imunoterapii, biologickou terapii) během posledních tří týdnů; chemoterapeutické režimy bez opožděné toxicity během posledních 2 týdnů;
• Subjekt se zúčastnil klinické studie a obdržel hodnocený produkt v následujícím časovém období před prvním dnem podávání v aktuální studii: 28 dní, 5 poločasů nebo dvojnásobek trvání biologického účinku hodnoceného přípravku ( podle toho, co údaje zaručují);
• Současné užívání zakázaného léku nebo rostlinného přípravku nebo vyžaduje některý z těchto léků během studie;
• konzumace červeného vína, sevillských pomerančů, grapefruitu nebo grapefruitové šťávy 7 dní před první dávkou studovaného léku;
• Anamnéza citlivosti na heparin nebo heparinem indukovaná trombocytopenie;
• Jakýkoli větší chirurgický zákrok během posledních 4 týdnů;
• Nevyřešená toxicita vyšší než Common Terminology Criteria for Adverse Events National Cancer Institute, verze 4.0 (NCI CTCAE v4.0) [NCI, 2009] Stupeň 2 z předchozí protinádorové léčby kromě alopecie;
• Přítomnost aktivního GI onemocnění nebo jiného stavu (např. resekce tenkého střeva nebo tlustého střeva), které budou významně interferovat s vstřebáváním léků. Pokud je potřeba objasnit, zda stav významně ovlivní absorpci léků, kontaktujte lékaře GSK;
• Anamnéza známé infekce virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) (mohou být zařazeni jedinci s laboratorním průkazem clearance HBV);
• Přítomnost invazivní malignity, jiná než primární diagnóza;
• Části B a C: Subjekty s mozkovými metastázami jsou vyloučeny, pokud jsou jejich mozkové metastázy buď:

Symptomatické Léčené (chirurgie, radiační terapie), ale ne klinicky a radiograficky stabilní jeden měsíc po lokální terapii, nebo Asymptomatické a neléčené, ale > 1 cm v nejdelším rozměru Pacienti s malými (≤ 1 cm v nejdelším rozměru), asymptomatickými metastázami v mozku, které ano nepotřebují okamžitou lokální terapii, lze zapsat se souhlasem lékaře GSK. Mohou být zařazeni jedinci na stabilní dávce kortikosteroidů po dobu delší než jeden měsíc nebo ti, kteří byli bez kortikosteroidů alespoň dva týdny. Subjekty také musí být mimo antikonvulziva indukující enzymy déle než čtyři týdny; Poznámka: Jakékoli mozkové metastázy jsou pro část A vylučující (musí být vyloučeny předchozím zobrazením);

• Opravený interval QT (QTcB) >/= 480 ms;
• Akutní koronární syndromy (včetně nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastika nebo stentování v anamnéze během posledních 24 týdnů;
• Srdeční selhání třídy II, III nebo IV, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA); abnormální morfologie srdeční chlopně dokumentovaná pomocí ECHO (do studie mohou být zařazeni jedinci s minimálními abnormalitami [tj. mírnou regurgitací/stenózou] – pokud je potřeba objasnit, zda je abnormalita ECHO minimální, kontaktujte prosím lékaře GSK); nebo anamnéza známých srdečních arytmií (kromě sinusových arytmií) během posledních 24 týdnů;
• Známá okamžitá nebo opožděná hypersenzitivní reakce nebo idiosynkrazie na léky chemicky příbuzné studovaným lékům nebo pomocným látkám (poznámka: k dnešnímu dni nejsou známy žádné léky chemicky příbuzné s GSK2118436, které by byly schváleny FDA);
• Nekontrolované zdravotní stavy (např. diabetes mellitus, hypertenze, onemocnění jater), psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické stavy, které neumožňují dodržování protokolu; nebo neochota nebo neschopnost dodržovat postupy požadované v protokolu;
• Subjekty se známým deficitem glukózo-6-fosfátdehydrogenázy (G6PD);
• Těhotné ženy zjištěné pozitivním hCG testem při screeningu nebo před podáním dávky;
• Kojící ženy, které aktivně kojí;
• Subjekt je duševně nebo právně nezpůsobilý;
• Pouze část A: Použití warfarinu nebo exogenního vitaminu K (jiného než z dietních zdrojů) během 30 dnů před léčbou studijní medikací;
• Pouze část A: Subjekty s anamnézou GI krvácení nebo GI ulcerací;
• Pouze část A: Subjekty se známou anamnézou nedostatku proteinu C a/nebo proteinu S nebo jakéhokoli jiného typu koagulopatie;
• Pouze část A: Subjekty vyžadující jakýkoli typ antikoagulace nebo užívající aspirin v dávkách vyšších než 81 mg/den;
• Pouze část A: Subjekty s mozkovými metastázami;
• Pouze část A: Každý subjekt, který v minulosti pravidelně konzumoval velké množství potravin bohatých na vitamín K, bude vyloučen, pokud neomezí příjem vitamínu K alespoň jeden týden před první dávkou warfarinu. Pro studijní účely bude velké množství potravin obsahujících vitamín K definováno jako 10 nebo více porcí za týden: kapusta, špenát, tuřín, květák, cizrna, růžičková kapusta, zelený čaj, játra, sójový olej a sója proteinové produkty.