ワルファリンに対する GSK2118436 の効果、GSK2118436 に対するケトコナゾールとゲムフィブロジルの効果、および BRAF 変異固形腫瘍の被験者における GSK2118436 の反復投与の効果に関する薬物動態研究

包含基準:

• -インフォームドコンセントフォームに署名した時点で少なくとも18歳の男性または女性;
• 同意書に記載されている要件および制限の遵守を含む、書面によるインフォームド コンセントを与えることができる;
• -体重 >/= 45 kg およびボディマス指数 >/= 19 kg/m2 および </= 35 kg/m2 (包括的);
• 経口薬を飲み込んで保持することができます。
• -CLIAが承認した検査室または同等の検査室で決定されたBRAF V600変異陽性腫瘍（ローカルBRAF検査は、集中検査によるその後の検証の対象となる場合があります）;
• -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータス0または1;注: パフォーマンス ステータスが 2 の被験者は、治験責任医師の評価によると、患者が寝たきりで仕事ができないことが癌関連の痛みのみによるものである場合に登録できます。
• 出産の可能性のある女性と生殖の可能性のある男性は、容認できる避妊法を進んで実践しなければなりません。 さらに、出産の可能性のある女性は、治験薬の初回投与前14日以内に血清妊娠検査で陰性でなければなりません。
• 次の値で定義される適切な臓器機能が必要です。

絶対好中球数 (ANC) >/=1.2 x 109/L ヘモグロビン >/= 9 g/dL 血小板 >/= 100 x 109/L 血清ビリルビン >/= 1.5 x 正常値の上限 (ULN) AST および ALT >/ = 2.5 x ULN;肝転移が存在する場合は ULN の 5 倍未満 (GSK メディカル モニターの承認を得て) 血清クレアチニン >/= ULN または計算されたクレアチニン クリアランス >/= 60 mL/min PT/INR および部分トロンボプラスチン時間 (PTT) >/= 1.3 x ULN左心室駆出率>/= ECHOによる正常の制度的下限

• *1/*1 (野生型)、*1/*2 または *1/*3 (パート A のみ) の CYP2C9 遺伝子型

除外基準:

• 過去3週間以内に現在がん治療（例えば、遅延毒性を伴う化学療法、広範な放射線療法、免疫療法、生物学的療法）を受けている;過去 2 週間以内に遅発性毒性のない化学療法レジメン。
• -被験者は臨床試験に参加し、現在の研究の最初の投与日の前の次の期間内に治験薬を受け取りました：28日、5半減期または治験薬の生物学的効果の期間の2倍（データによって保証されているもの);
• -禁止されている薬物またはハーブ製剤の現在の使用、または研究中にこれらの薬物のいずれかを必要とする;
• 研究薬の最初の投与の7日前からの赤ワイン、セビリアオレンジ、グレープフルーツまたはグレープフルーツジュースの消費;
• -ヘパリンに対する感受性またはヘパリン誘発性血小板減少症の病歴;
• 過去 4 週間以内の大手術;
• National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events、バージョン 4.0 (NCI CTCAE v4.0) [NCI、2009] を超える未解決の毒性 [NCI、2009] 脱毛症を除く以前の抗がん療法によるグレード 2。
• -活動性の消化管疾患またはその他の状態（小腸または大腸の切除など）の存在は、薬物の吸収を著しく妨げます。 状態が薬物の吸収に重大な影響を与えるかどうかについて明確にする必要がある場合は、GSK 医療モニターに連絡してください。
• -既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）、B型肝炎ウイルス（HBV）、またはC型肝炎ウイルス（HCV）感染の病歴（HBVクリアランスの実験室での証拠がある被験者が登録される場合があります）;
• 一次診断以外の浸潤性悪性腫瘍の存在;
• パート B および C: 脳転移のある被験者は、脳転移が次のいずれかである場合に除外されます。

症候性 治療（手術、放射線療法）されたが、局所療法の 1 か月後に臨床的および放射線学的に安定していない、または 無症候性で未治療だが最長寸法が 1cm を超える患者 小さい（最長寸法が 1cm 以下）無症候性の脳転移があるGSKメディカルモニターの承認を得て、すぐに局所療法を登録する必要はありません。 コルチコステロイドの安定した用量を1か月以上服用している被験者、またはコルチコステロイドを少なくとも2週間使用していない被験者は登録できます。 被験者はまた、酵素誘発性抗けいれん薬を4週間以上服用していない必要があります。注: 脳転移はパート A の除外対象です (事前の画像検査で除外する必要があります)。

• 修正された QT (QTcB) 間隔 >/= 480 ミリ秒。
• -過去24週間以内の急性冠症候群（不安定狭心症を含む）、冠動脈形成術、またはステント留置術の病歴;
• -ニューヨーク心臓協会（NYHA）の機能分類システムによって定義されたクラスII、III、またはIVの心不全; -ECHOによって文書化された異常な心臓弁の形態（最小限の異常[すなわち、軽度の逆流/狭窄]を伴う被験者を研究に参加させることができます-ECHO異常が最小限であるかどうかについて明確化が必要な場合は、GSK医療モニターに連絡してください）;または過去24週間以内の既知の不整脈（洞性不整脈を除く）の病歴;
• -研究薬物または賦形剤に化学的に関連する薬物に対する既知の即時型または遅延型過敏症反応または特異性（注：これまでに、FDAによって承認されたGSK2118436に化学的に関連する既知の薬物はありません）;
• -管理されていない病状（真性糖尿病、高血圧、肝疾患など）、心理的、家族的、社会的、または地理的条件がプロトコルの遵守を許可しない;またはプロトコルで必要な手順に従うことを望まない、またはできない;
• -既知のグルコース6リン酸デヒドロゲナーゼ（G6PD）欠乏症の被験者;
• -スクリーニング時または投与前のhCG検査で陽性と判定された妊娠中の女性;
• 積極的に授乳している授乳中の女性;
• 被験者は精神的または法的に無力です。
• パートAのみ​​：治験薬による治療前30日以内のワルファリンまたは外因性ビタミンK（食事源以外）の使用;
• パート A のみ: GI 出血または GI 潰瘍の病歴のある被験者。
• パートAのみ​​：プロテインCおよび/またはプロテインS欠乏症、またはその他のタイプの凝固障害の既知の病歴を持つ被験者;
• パート A のみ: あらゆるタイプの抗凝固療法を必要とする被験者、または 1 日あたり 81 mg を超える用量でアスピリンを服用している被験者。
• パート A のみ: 脳転移のある被験者。
• パート A のみ: 歴史上、ビタミン K が豊富な食品を定期的に大量に摂取している被験者は、ワルファリンの初回投与の少なくとも 1 週間前からビタミン K の摂取を制限しない限り、除外されます。 研究目的では、大量のビタミン K 含有食品とは、以下の 1 週間に 10 個以上の部分として定義されます: ケール、ほうれん草、カブの葉、カリフラワー、ひよこ豆、芽キャベツ、緑茶、レバー、大豆油、大豆タンパク質製品。