GSK2118436 对华法林的影响、酮康唑和吉非罗齐对 GSK2118436 的影响以及 GSK2118436 重复给药对 BRAF 突变实体瘤受试者影响的药代动力学研究

纳入标准：

• 签署知情同意书时年满 18 岁的男性或女性；
• 能够提供书面知情同意书，包括遵守同意书上列出的要求和限制；
• 体重 >/= 45 kg 和体重指数 >/= 19 kg/m2 和 </= 35 kg/m2（含）；
• 能够吞咽和保留口服药物；
• 在 CLIA 批准的实验室或同等实验室确定的 BRAF V600 突变阳性肿瘤（本地 BRAF 检测可能需要通过集中检测进行后续验证）；
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 绩效状态为 0 或 1；注：如果研究者评估患者卧床不起和无法开展工作活动完全是由于癌症相关疼痛，则可以招募表现状态为 2 的受试者；
• 有生育潜力的女性和有生育潜力的男性必须愿意采用可接受的节育方法。 此外，有生育能力的女性在研究药物首次给药前 14 天内的血清妊娠试验必须呈阴性；
• 必须具有由以下值定义的足够的器官功能：

中性粒细胞绝对计数 (ANC) >/=1.2 x 109/L 血红蛋白 >/= 9 g/dL 血小板 >/= 100 x 109/L 血清胆红素 >/= 1.5 x 正常上限 (ULN) AST 和 ALT >/ = 2.5 x 正常值上限； <5 x ULN，如果存在肝转移（经 GSK 医疗监测器批准） 血清肌酐 >/= ULN 或计算的肌酐清除率 >/= 60 mL/min PT/INR 和部分凝血活酶时间 (PTT) >/= 1.3 x ULN左心室射血分数 >/= ECHO 的机构正常下限

• *1/*1（野生型）、*1/*2 或 *1/*3（仅限 A 部分）的 CYP2C9 基因型

排除标准：

• 最近三周内正在接受癌症治疗（例如延迟毒性化疗、广泛放疗、免疫疗法、生物疗法）；最近 2 周内没有延迟毒性的化疗方案；
• 受试者参加了临床试验并在当前研究的第一个给药日之前的以下时间段内接受了研究产品：28 天，5 个半衰期或研究产品生物学效应持续时间的两倍（以数据保证的为准）；
• 当前使用禁用药物或草药制剂或在研究期间需要任何这些药物；
• 在研究药物首次给药前 7 天饮用红酒、塞维利亚橙子、葡萄柚或葡萄柚汁；
• 对肝素敏感或肝素诱导的血小板减少症的病史；
• 最近 4 周内进行过任何大手术；
• 未解决的毒性大于美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 4.0 版（NCI CTCAE v4.0）[NCI，2009] 除脱发外，先前抗癌治疗的 2 级；
• 存在活动性胃肠道疾病或其他会严重干扰药物吸收的病症（例如，小肠或大肠切除术）。 如果需要澄清某种情况是否会显着影响药物的吸收，请联系 GSK 医疗监督员；
• 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染史（可招募具有 HBV 清除实验室证据的受试者）；
• 除初步诊断外，存在侵袭性恶性肿瘤；
• B 部分和 C 部分：如果脑转移是：

有症状 已接受治疗（手术、放疗）但局部治疗 1 个月后临床和影像学不稳定，或 无症状且未经治疗但最长尺寸 > 1 cm 小（最长尺寸≤ 1 cm）、无症状脑转移不需要立即进行局部治疗的患者可以在 GSK 医学监督员的批准下入组。 可以招募使用稳定剂量的皮质类固醇超过一个月的受试者，或者已经停用皮质类固醇至少两周的受试者。 受试者还必须停止使用酶诱导抗惊厥药超过四个星期；注意：A 部分排除任何脑转移（必须通过先前的成像排除）；

• 校正后的 QT (QTcB) 间期 >/= 480 毫秒；
• 过去 24 周内有急性冠状动脉综合征（包括不稳定型心绞痛）、冠状动脉血管成形术或支架置入术的病史；
• 纽约心脏协会 (NYHA) 功能分类系统定义的 II 级、III 级或 IV 级心力衰竭； ECHO 记录的异常心脏瓣膜形态（具有最小异常 [即轻度反流/狭窄] 的受试者可以进入研究 - 如果需要澄清 ECHO 异常是否最小，请联系 GSK 医疗监测员）；或过去 24 周内已知的心律失常史（窦性心律失常除外）；
• 已知对与研究药物或赋形剂化学相关的药物有速发型或迟发性超敏反应或异质性（注意：迄今为止，尚无已知的与 GSK2118436 化学相关的药物获得 FDA 批准）；
• 不受控制的医疗条件（例如，糖尿病、高血压、肝病）、心理、家庭、社会或地理条件不允许遵守协议；不愿意或不能遵循协议中要求的程序；
• 已知葡萄糖 6 磷酸脱氢酶 (G6PD) 缺乏症的受试者；
• 在筛选时或给药前通过阳性 hCG 测试确定的怀孕女性；
• 正在积极母乳喂养的哺乳期女性；
• 受试者在精神上或法律上无行为能力；
• 仅限 A 部分：在用研究药物治疗前 30 天内使用华法林或外源性维生素 K（饮食来源除外）；
• 仅限 A 部分：有胃肠道出血或胃肠道溃疡病史的受试者；
• 仅限 A 部分：已知有蛋白 C 和/或蛋白 S 缺乏症或任何其他类型的凝血病病史的受试者；
• 仅限 A 部分：需要任何类型的抗凝剂或服用剂量大于 81 毫克/天的阿司匹林的受试者；
• 仅限 A 部分：患有脑转移的受试者；
• 仅限 A 部分：任何根据历史经常食用大量富含维生素 K 的食物的受试者都将被排除在外，除非他/她在首次服用华法林之前限制维生素 K 的摄入量至少一周。 出于研究目的，大量含维生素 K 的食物将被定义为每周 10 份或更多份以下食物：羽衣甘蓝、菠菜、萝卜青菜、花椰菜、鹰嘴豆、球芽甘蓝、绿茶、肝脏、大豆油和大豆蛋白质产品。