Um estudo farmacocinético dos efeitos de GSK2118436 em varfarina, os efeitos de cetoconazol e gemfibrozil em GSK2118436 e os efeitos de doses repetidas de GSK2118436 em indivíduos com tumores sólidos mutantes BRAF

Critério de inclusão:

• Homem ou mulher com pelo menos 18 anos de idade no momento da assinatura do formulário de consentimento informado;
• Capaz de dar consentimento informado por escrito, o que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento;
• Peso corporal >/= 45 kg e índice de massa corporal >/= 19 kg/m2 e </= 35 kg/m2 (inclusive);
• Capaz de engolir e reter medicação oral;
• Tumor positivo para mutação BRAF V600 conforme determinado em um laboratório aprovado pela CLIA ou equivalente (o teste BRAF local pode estar sujeito a verificação subsequente por teste centralizado);
• Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1; OBSERVAÇÃO: Indivíduos com um status de desempenho de 2 podem ser inscritos se o confinamento do paciente à cama e a incapacidade de realizar atividades de trabalho forem devidos apenas à dor relacionada ao câncer, conforme avaliado pelo investigador;
• Mulheres com potencial para engravidar e homens com potencial reprodutivo devem estar dispostos a praticar métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade. Além disso, as mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 14 dias antes da primeira dose da medicação do estudo;
• Deve ter função de órgão adequada, conforme definido pelos seguintes valores:

Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >/=1,2 x 109/L Hemoglobina >/= 9 g/dL Plaquetas >/= 100 x 109/L Bilirrubina sérica >/= 1,5 x Limite Superior do Normal (LSN) AST e ALT >/ = 2,5 x LSN; <5 x LSN se houver metástases hepáticas (com aprovação do monitor médico da GSK) Creatinina sérica >/= LSN ou depuração de creatinina calculada >/= 60 mL/min PT/INR e tempo de tromboplastina parcial (PTT) >/= 1,3 x LSN Fração de ejeção do ventrículo esquerdo >/= limite inferior institucional do normal por ECO

• Genótipo CYP2C9 de *1/*1 (tipo selvagem), *1/*2 ou *1/*3 (somente Parte A)

Critério de exclusão:

• Atualmente recebendo terapia contra o câncer (por exemplo, quimioterapia com toxicidade tardia, radioterapia extensa, imunoterapia, terapia biológica) nas últimas três semanas; esquemas quimioterápicos sem toxicidade tardia nas últimas 2 semanas;
• O sujeito participou de um ensaio clínico e recebeu um produto experimental dentro do seguinte período de tempo antes do primeiro dia de dosagem no estudo atual: 28 dias, 5 meias-vidas ou duas vezes a duração do efeito biológico do produto experimental ( o que for justificado pelos dados);
• Uso atual de um medicamento proibido ou preparação de ervas ou requer qualquer um desses medicamentos durante o estudo;
• Consumo de vinho tinto, laranjas de Sevilha, toranja ou suco de toranja 7 dias antes da primeira dose da medicação do estudo;
• História de sensibilidade à heparina ou trombocitopenia induzida por heparina;
• Qualquer grande cirurgia nas últimas 4 semanas;
• Toxicidade não resolvida maior do que o National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versão 4.0 (NCI CTCAE v4.0) [NCI, 2009] Grau 2 de terapia anti-câncer anterior, exceto alopecia;
• Presença de doença GI ativa ou outra condição (por exemplo, ressecção do intestino delgado ou grosso) que interfira significativamente na absorção de medicamentos. Se for necessário esclarecer se uma condição afetará significativamente a absorção de medicamentos, entre em contato com o monitor médico da GSK;
• Uma história de infecção conhecida pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), Vírus da Hepatite B (HBV) ou Vírus da Hepatite C (HCV) (indivíduos com evidência laboratorial de eliminação do HBV podem ser incluídos);
• Presença de malignidade invasiva, diferente do diagnóstico principal;
• Partes B e C: Indivíduos com metástases cerebrais são excluídos se suas metástases cerebrais forem:

Sintomáticos Tratados (cirurgia, radioterapia), mas não clinicamente e radiograficamente estáveis ​​um mês após a terapia local, ou Assintomáticos e não tratados, mas > 1 cm na maior dimensão Pacientes com pequenas (≤ 1 cm na maior dimensão), metástases cerebrais assintomáticas que não não precisam de terapia local imediata podem ser inscritos com a aprovação do monitor médico da GSK. Indivíduos em uma dose estável de corticosteróides por mais de um mês ou aqueles que estão sem corticosteróides por pelo menos duas semanas podem ser inscritos. Os indivíduos também devem estar sem anticonvulsivantes indutores de enzimas por mais de quatro semanas; Nota: Quaisquer metástases cerebrais são excludentes para a Parte A (devem ser excluídas por exames de imagem anteriores);

• Intervalo QT (QTcB) corrigido >/= 480 ms;
• História de síndromes coronarianas agudas (incluindo angina instável), angioplastia coronariana ou colocação de stent nas últimas 24 semanas;
• Insuficiência cardíaca classe II, III ou IV conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association (NYHA); morfologia anormal da válvula cardíaca documentada por ECO (indivíduos com anormalidades mínimas [ou seja, regurgitação/estenose leve] podem ser incluídos no estudo - se for necessário esclarecer se uma anormalidade de ECO é mínima, entre em contato com o monitor médico da GSK); ou história de arritmias cardíacas conhecidas (exceto arritmias sinusais) nas últimas 24 semanas;
• Reação de hipersensibilidade imediata ou retardada conhecida ou idiossincrasia a medicamentos quimicamente relacionados aos medicamentos do estudo ou excipientes (nota: até o momento não há medicamentos conhecidos quimicamente relacionados a GSK2118436 aprovados pelo FDA);
• Condições médicas não controladas (por exemplo, diabetes mellitus, hipertensão, doença hepática), condições psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas que não permitem o cumprimento do protocolo; ou falta de vontade ou incapacidade de seguir os procedimentos exigidos no protocolo;
• Indivíduos com deficiência conhecida de glicose 6 fosfato desidrogenase (G6PD);
• Mulheres grávidas conforme determinado pelo teste de hCG positivo na triagem ou antes da dosagem;
• Mulheres lactantes que estão amamentando ativamente;
• Sujeito está mentalmente ou legalmente incapacitado;
• Apenas Parte A: Uso de varfarina ou Vitamina K exógena (que não seja de fontes dietéticas) dentro de 30 dias antes do tratamento com a medicação do estudo;
• Parte A apenas: Indivíduos com histórico de sangramento GI ou ulceração GI;
• Apenas Parte A: Indivíduos com história conhecida de deficiência de Proteína C e/ou Proteína S, ou qualquer outro tipo de coagulopatia;
• Parte A somente: Indivíduos que necessitam de qualquer tipo de anticoagulação, ou tomando Aspirina em doses superiores a 81 mg/dia;
• Parte A apenas: Indivíduos com metástases cerebrais;
• Apenas parte A: Qualquer indivíduo que pela história consome regularmente uma grande quantidade de alimentos ricos em vitamina K será excluído, a menos que restrinja a ingestão de vitamina K por pelo menos uma semana antes da primeira dose de varfarina. Para fins de estudo, grandes quantidades de alimentos contendo vitamina K serão definidas como 10 ou mais porções por semana do seguinte: couve, espinafre, nabo, couve-flor, grão-de-bico, couve-de-bruxelas, chá verde, fígado, óleo de soja e soja produtos proteicos.