Eine pharmakokinetische Studie zu den Wirkungen von GSK2118436 auf Warfarin, den Wirkungen von Ketoconazol und Gemfibrozil auf GSK2118436 und den Wirkungen wiederholter Dosen von GSK2118436 bei Patienten mit BRAF-mutierten soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Mann oder Frau mindestens 18 Jahre alt zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung;
• Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der im Einverständnisformular aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen umfasst;
• Körpergewicht >/= 45 kg und Body-Mass-Index >/= 19 kg/m2 und </= 35 kg/m2 (einschließlich);
• Kann orale Medikamente schlucken und behalten;
• BRAF-V600-Mutations-positiver Tumor, bestimmt in einem CLIA-zugelassenen Labor oder einem gleichwertigen Labor (die lokalen BRAF-Tests können einer anschließenden Verifizierung durch zentralisierte Tests unterliegen);
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1; HINWEIS: Probanden mit einem Leistungsstatus von 2 können aufgenommen werden, wenn die Bettlägerigkeit des Patienten und die Unfähigkeit, Arbeitsaktivitäten auszuführen, ausschließlich auf krebsbedingte Schmerzen zurückzuführen sind, wie vom Prüfarzt beurteilt;
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung zu praktizieren. Darüber hinaus müssen Frauen im gebärfähigen Alter innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben;
• Muss über eine ausreichende Organfunktion verfügen, wie durch die folgenden Werte definiert:

Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >/= 1,2 x 109/l Hämoglobin >/= 9 g/dL Thrombozyten >/= 100 x 109/l Serumbilirubin >/= 1,5 x obere Grenze des Normalwerts (ULN) AST und ALT >/ = 2,5 x ULN; <5 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen (mit Zustimmung des medizinischen Monitors von GSK) Serumkreatinin >/= ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance >/= 60 ml/min PT/INR und partielle Thromboplastinzeit (PTT) >/= 1,3 x ULN Linksventrikuläre Ejektionsfraktion >/= institutionelle Untergrenze des Normalwerts laut ECHO

• CYP2C9-Genotyp von *1/*1 (Wildtyp), *1/*2 oder *1/*3 (nur Teil A)

Ausschlusskriterien:

• Aktuelle Krebstherapie (z. B. Chemotherapie mit verzögerter Toxizität, umfangreiche Strahlentherapie, Immuntherapie, biologische Therapie) innerhalb der letzten drei Wochen; Chemotherapieschemata ohne verzögerte Toxizität innerhalb der letzten 2 Wochen;
• Der Proband hat an einer klinischen Studie teilgenommen und innerhalb des folgenden Zeitraums vor dem ersten Verabreichungstag in der aktuellen Studie ein Prüfpräparat erhalten: 28 Tage, 5 Halbwertszeiten oder die doppelte Dauer der biologischen Wirkung des Prüfpräparats ( was durch die Daten gerechtfertigt ist);
• Aktuelle Verwendung eines verbotenen Medikaments oder Kräuterpräparats oder erfordert eines dieser Medikamente während der Studie;
• Konsum von Rotwein, Sevilla-Orangen, Grapefruit oder Grapefruitsaft ab 7 Tage vor der ersten Dosis der Studienmedikation;
• Empfindlichkeit gegenüber Heparin oder heparininduzierter Thrombozytopenie in der Anamnese;
• Jede größere Operation innerhalb der letzten 4 Wochen;
• Ungelöste Toxizität größer als die Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute, Version 4.0 (NCI CTCAE v4.0) [NCI, 2009] Grad 2 von früherer Krebstherapie außer Alopezie;
• Vorhandensein einer aktiven GI-Erkrankung oder eines anderen Zustands (z. B. Dünndarm- oder Dickdarmresektion), die die Resorption von Arzneimitteln erheblich beeinträchtigen. Wenn geklärt werden muss, ob eine Erkrankung die Aufnahme von Arzneimitteln erheblich beeinträchtigt, wenden Sie sich an den medizinischen Monitor von GSK.
• Eine bekannte Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV), dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte (Probanden mit Labornachweisen für eine HBV-Clearance können aufgenommen werden);
• Vorhandensein einer invasiven Malignität, abgesehen von der Primärdiagnose;
• Teile B und C: Personen mit Hirnmetastasen werden ausgeschlossen, wenn ihre Hirnmetastasen entweder:

Symptomatisch Behandelt (Operation, Strahlentherapie), aber einen Monat nach lokaler Therapie nicht klinisch und röntgenologisch stabil, oder Asymptomatisch und unbehandelt, aber > 1 cm in der längsten Ausdehnung Patienten mit kleinen (≤ 1 cm in der längsten Ausdehnung), asymptomatischen Hirnmetastasen, die dies tun Patienten, die keine sofortige lokale Therapie benötigen, können mit Zustimmung des medizinischen Monitors der GSK aufgenommen werden. Patienten, die mehr als einen Monat lang eine stabile Kortikosteroiddosis erhalten haben, oder diejenigen, die mindestens zwei Wochen lang keine Kortikosteroide mehr erhalten haben, können aufgenommen werden. Die Probanden müssen außerdem länger als vier Wochen keine enzyminduzierenden Antikonvulsiva einnehmen; Hinweis: Alle Hirnmetastasen sind für Teil A ausschließend (muss durch vorherige Bildgebung ausgeschlossen werden);

• Korrigiertes QT (QTcB)-Intervall >/= 480 ms;
• Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stentimplantation innerhalb der letzten 24 Wochen;
• Herzinsuffizienz der Klassen II, III oder IV gemäß der Definition des funktionellen Klassifizierungssystems der New York Heart Association (NYHA); anormale Herzklappenmorphologie, dokumentiert durch ECHO (Probanden mit minimalen Anomalien [d. h. leichte Regurgitation/Stenose] können in die Studie aufgenommen werden – falls eine Klärung erforderlich ist, ob eine ECHO-Anomalität minimal ist, wenden Sie sich bitte an den medizinischen Monitor von GSK); oder Vorgeschichte bekannter Herzrhythmusstörungen (außer Sinusarrhythmien) innerhalb der letzten 24 Wochen;
• Bekannte unmittelbare oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Idiosynkrasie gegenüber Arzneimitteln, die chemisch mit den Studienarzneimitteln oder Hilfsstoffen verwandt sind (Hinweis: Bis heute sind keine Arzneimittel bekannt, die chemisch mit GSK2118436 verwandt sind und von der FDA zugelassen sind);
• Unkontrollierte Erkrankungen (z. B. Diabetes mellitus, Bluthochdruck, Lebererkrankungen), psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Bedingungen, die eine Einhaltung des Protokolls nicht zulassen; oder mangelnde Bereitschaft oder Unfähigkeit, die im Protokoll geforderten Verfahren zu befolgen;
• Patienten mit bekanntem Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD)-Mangel;
• Schwangere Frauen, bestimmt durch positiven hCG-Test beim Screening oder vor der Dosierung;
• Stillende Frauen, die aktiv stillen;
• Subjekt ist geistig oder rechtlich handlungsunfähig;
• Nur Teil A: Verwendung von Warfarin oder exogenem Vitamin K (außer aus Nahrungsquellen) innerhalb von 30 Tagen vor der Behandlung mit der Studienmedikation;
• Nur Teil A: Patienten mit gastrointestinalen Blutungen oder gastrointestinalen Ulzerationen in der Vorgeschichte;
• Nur Teil A: Probanden mit bekannter Vorgeschichte von Protein C- und/oder Protein S-Mangel oder einer anderen Art von Koagulopathie;
• Nur Teil A: Personen, die irgendeine Art von Antikoagulation benötigen oder Aspirin in Dosen von mehr als 81 mg/Tag einnehmen;
• Nur Teil A: Patienten mit Hirnmetastasen;
• Nur Teil A: Jeder Proband, der regelmäßig eine große Menge an Vitamin-K-reichen Nahrungsmitteln zu sich nimmt, wird ausgeschlossen, es sei denn, er/sie schränkt die Vitamin-K-Zufuhr mindestens eine Woche vor der ersten Warfarin-Dosis ein. Für Studienzwecke werden große Mengen an Vitamin-K-haltigen Lebensmitteln definiert als 10 oder mehr Portionen pro Woche von Grünkohl, Spinat, Kohlrabi, Blumenkohl, Kichererbsen, Rosenkohl, grünem Tee, Leber, Sojaöl und Soja Proteinprodukte.