Une étude pharmacocinétique des effets du GSK2118436 sur la warfarine, des effets du kétoconazole et du gemfibrozil sur le GSK2118436 et des effets de doses répétées de GSK2118436 chez des sujets atteints de tumeurs solides mutantes BRAF

Critère d'intégration:

• Homme ou femme âgé d'au moins 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé ;
• Capable de donner un consentement éclairé écrit, ce qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement ;
• Poids corporel >/= 45 kg et un indice de masse corporelle >/= 19 kg/m2 et </= 35 kg/m2 (inclus) ;
• Capable d'avaler et de retenir des médicaments par voie orale ;
• Tumeur positive à la mutation BRAF V600 telle que déterminée dans un laboratoire agréé CLIA ou équivalent (le test BRAF local peut faire l'objet d'une vérification ultérieure par un test centralisé) ;
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 ; REMARQUE : Les sujets avec un statut de performance de 2 peuvent être inscrits si le confinement du patient au lit et son incapacité à effectuer des activités de travail sont dus uniquement à la douleur liée au cancer, telle qu'évaluée par l'investigateur ;
• Les femmes en âge de procréer et les hommes en âge de procréer doivent être disposés à utiliser des méthodes de contraception acceptables. De plus, les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude ;
• Doit avoir une fonction organique adéquate telle que définie par les valeurs suivantes :

Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >/=1,2 x 109/L Hémoglobine >/= 9 g/dL Plaquettes >/= 100 x 109/L Bilirubine sérique >/= 1,5 x Limite supérieure de la normale (LSN) AST et ALT >/ = 2,5 x LSN ; <5 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes (avec l'approbation du moniteur médical GSK) Créatinine sérique >/= LSN ou clairance de la créatinine calculée >/= 60 mL/min PT/INR et temps de thromboplastine partielle (PTT) >/= 1,3 x LSN Fraction d'éjection ventriculaire gauche >/= limite inférieure institutionnelle de la normale par ECHO

• Génotype CYP2C9 de *1/*1 (type sauvage), *1/*2 ou *1/*3 (partie A uniquement)

Critère d'exclusion:

• Recevant actuellement un traitement contre le cancer (par exemple, une chimiothérapie à toxicité retardée, une radiothérapie extensive, une immunothérapie, une thérapie biologique) au cours des trois dernières semaines ; schémas de chimiothérapie sans toxicité retardée au cours des 2 dernières semaines ;
• Le sujet a participé à un essai clinique et a reçu un produit expérimental dans la période suivante avant le premier jour d'administration de l'étude en cours : 28 jours, 5 demi-vies ou deux fois la durée de l'effet biologique du produit expérimental ( selon ce qui est justifié par les données );
• Utilisation actuelle d'un médicament interdit ou d'une préparation à base de plantes ou nécessitant l'un de ces médicaments pendant l'étude ;
• Consommation de vin rouge, d'oranges de Séville, de pamplemousse ou de jus de pamplemousse à partir de 7 jours avant la première dose du médicament à l'étude ;
• Antécédents de sensibilité à l'héparine ou de thrombocytopénie induite par l'héparine ;
• Toute chirurgie majeure au cours des 4 dernières semaines ;
• Toxicité non résolue supérieure aux Critères communs de terminologie pour les événements indésirables du National Cancer Institute, version 4.0 (NCI CTCAE v4.0) [NCI, 2009] Grade 2 d'un traitement anticancéreux antérieur, sauf alopécie ;
• Présence d'une maladie gastro-intestinale active ou d'une autre affection (par exemple, résection de l'intestin grêle ou du gros intestin) qui interférera de manière significative avec l'absorption des médicaments. Si des éclaircissements sont nécessaires pour savoir si une condition affectera de manière significative l'absorption des médicaments, contactez le moniteur médical GSK ;
• Des antécédents d'infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) (les sujets présentant des preuves de laboratoire de l'élimination du VHB peuvent être inscrits );
• Présence d'une tumeur maligne invasive, autre que le diagnostic principal ;
• Parties B et C : les sujets présentant des métastases cérébrales sont exclus si leurs métastases cérébrales sont :

Symptomatique Traité (chirurgie, radiothérapie) mais non cliniquement et radiologiquement stable un mois après le traitement local, ou Asymptomatique et non traité mais > 1 cm dans la dimension la plus longue Patients présentant de petites métastases cérébrales asymptomatiques (≤ 1 cm dans la dimension la plus longue) pas besoin de thérapie locale immédiate peut être inscrit avec l'approbation du moniteur médical GSK. Les sujets recevant une dose stable de corticostéroïdes pendant plus d'un mois ou ceux qui n'ont plus de corticostéroïdes depuis au moins deux semaines peuvent être inscrits. Les sujets doivent également être hors anticonvulsivants inducteurs enzymatiques pendant plus de quatre semaines ; Remarque : Toute métastase cérébrale est exclusive pour la partie A (doit être exclue par imagerie préalable) ;

• Intervalle QT corrigé (QTcB) >/= 480 ms ;
• Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris angor instable), d'angioplastie coronarienne ou de pose de stent au cours des 24 dernières semaines ;
• Insuffisance cardiaque de classe II, III ou IV telle que définie par le système de classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA) ; morphologie anormale de la valve cardiaque documentée par ECHO (les sujets présentant des anomalies minimes [c'est-à-dire une régurgitation/sténose légère] peuvent être inclus dans l'étude - si des éclaircissements sont nécessaires pour savoir si une anomalie ECHO est minime, veuillez contacter le moniteur médical GSK ); ou antécédents d'arythmies cardiaques connues (à l'exception des arythmies sinusales) au cours des 24 dernières semaines ;
• Réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée connue ou idiosyncrasie aux médicaments chimiquement liés aux médicaments à l'étude ou aux excipients (remarque : à ce jour, aucun médicament connu chimiquement lié au GSK2118436 n'est approuvé par la FDA );
• Conditions médicales non contrôlées (par exemple, diabète sucré, hypertension, maladie du foie), conditions psychologiques, familiales, sociologiques ou géographiques qui ne permettent pas de se conformer au protocole ; ou la réticence ou l'incapacité de suivre les procédures requises dans le protocole ;
• Sujets présentant un déficit connu en glucose 6 phosphate déshydrogénase (G6PD);
• Femmes enceintes déterminées par un test hCG positif lors du dépistage ou avant le dosage ;
• Les femelles allaitantes qui allaitent activement ;
• Le sujet est mentalement ou légalement incapable ;
• Partie A uniquement : utilisation de warfarine ou de vitamine K exogène (autre que de sources alimentaires) dans les 30 jours précédant le traitement avec le médicament à l'étude ;
• Partie A uniquement : sujets ayant des antécédents d'hémorragie gastro-intestinale ou d'ulcération gastro-intestinale ;
• Partie A uniquement : sujets ayant des antécédents connus de déficit en protéine C et/ou en protéine S, ou tout autre type de coagulopathie ;
• Partie A uniquement : sujets nécessitant tout type d'anticoagulation ou prenant de l'aspirine à des doses supérieures à 81 mg/jour ;
• Partie A uniquement : sujets présentant des métastases cérébrales ;
• Partie A uniquement : Tout sujet qui par ses antécédents consomme régulièrement une grande quantité d'aliments riches en vitamine K sera exclu sauf s'il limite l'apport en vitamine K pendant au moins une semaine avant la première dose de warfarine. Aux fins de l'étude, de grandes quantités d'aliments contenant de la vitamine K seront définies comme 10 portions ou plus par semaine des aliments suivants : chou frisé, épinards, feuilles de navet, chou-fleur, pois chiches, choux de Bruxelles, thé vert, foie, huile de soja et soja produits protéinés.