Een farmacokinetisch onderzoek naar de effecten van GSK2118436 op warfarine, de effecten van ketoconazol en gemfibrozil op GSK2118436 en de effecten van herhaalde doses GSK2118436 bij proefpersonen met BRAF-mutante solide tumoren

Inclusiecriteria:

• Man of vrouw minstens 18 jaar oud op het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier;
• In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, waaronder naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in het toestemmingsformulier;
• Lichaamsgewicht >/= 45 kg en een body mass index >/= 19 kg/m2 en </= 35 kg/m2 (inclusief);
• Orale medicatie kunnen doorslikken en vasthouden;
• BRAF V600-mutatie-positieve tumor zoals bepaald in een CLIA-erkend laboratorium of gelijkwaardig (de lokale BRAF-test kan later worden geverifieerd door middel van gecentraliseerde tests);
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van 0 of 1; OPMERKING: proefpersonen met een prestatiestatus van 2 kunnen worden ingeschreven als de bedlegerigheid van de patiënt en het onvermogen om werkactiviteiten uit te voeren uitsluitend te wijten is aan aan kanker gerelateerde pijn, zoals beoordeeld door de onderzoeker;
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn aanvaardbare methoden van anticonceptie toe te passen. Bovendien moeten vrouwen die zwanger kunnen worden een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie;
• Moet een adequate orgaanfunctie hebben, zoals gedefinieerd door de volgende waarden:

Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >/=1,2 x 109/l Hemoglobine >/= 9 g/dl Bloedplaatjes >/= 100 x 109/l Serumbilirubine >/= 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) ASAT en ALAT >/ = 2,5 x ULN; <5 x ULN indien levermetastasen aanwezig zijn (met goedkeuring van GSK medical monitor) Serumcreatinine >/= ULN of berekende creatinineklaring >/= 60 ml/min PT/INR en partiële tromboplastinetijd (PTT) >/= 1,3 x ULN Linkerventrikelejectiefractie >/= institutionele ondergrens van normaal volgens ECHO

• CYP2C9-genotype van *1/*1 (wildtype), *1/*2 of *1/*3 (alleen deel A)

Uitsluitingscriteria:

• momenteel kankertherapie krijgt (bijv. chemotherapie met vertraagde toxiciteit, uitgebreide bestralingstherapie, immunotherapie, biologische therapie) in de afgelopen drie weken; chemotherapieregimes zonder vertraagde toxiciteit in de afgelopen 2 weken;
• De proefpersoon heeft deelgenomen aan een klinische studie en heeft een onderzoeksproduct ontvangen binnen de volgende periode voorafgaand aan de eerste doseringsdag in het huidige onderzoek: 28 dagen, 5 halfwaardetijden of tweemaal de duur van het biologische effect van het onderzoeksproduct ( afhankelijk van wat door de gegevens wordt gegarandeerd);
• Huidig ​​gebruik van een verboden medicijn of kruidenpreparaat of vereist een van deze medicijnen tijdens het onderzoek;
• Consumptie van rode wijn, Sevilla-sinaasappelen, pompelmoes of pompelmoessap vanaf 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie;
• Geschiedenis van gevoeligheid voor heparine of door heparine geïnduceerde trombocytopenie;
• Elke grote operatie in de afgelopen 4 weken;
• Onopgeloste toxiciteit groter dan National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versie 4.0 (NCI CTCAE v4.0) [NCI, 2009] Graad 2 van eerdere antikankertherapie behalve alopecia;
• Aanwezigheid van actieve gastro-intestinale ziekte of andere aandoening (bijv. resectie van de dunne darm of dikke darm) die de absorptie van geneesmiddelen aanzienlijk zal verstoren. Als opheldering nodig is over de vraag of een aandoening de absorptie van medicijnen aanzienlijk zal beïnvloeden, neem dan contact op met de medische monitor van GSK;
• Een voorgeschiedenis van een bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV) (proefpersonen met laboratoriumbewijs van HBV-klaring kunnen worden ingeschreven);
• Aanwezigheid van invasieve maligniteit, anders dan de hoofddiagnose;
• Deel B en C: Proefpersonen met hersenmetastasen worden uitgesloten als hun hersenmetastasen:

Symptomatisch Behandeld (chirurgie, radiotherapie) maar niet klinisch en radiografisch stabiel één maand na lokale therapie, of Asymptomatisch en onbehandeld maar > 1 cm in de langste dimensie Patiënten met kleine (≤ 1 cm in de langste dimensie), asymptomatische hersenmetastasen die wel die geen onmiddellijke lokale therapie nodig hebben, kunnen worden ingeschreven met de goedkeuring van de medische monitor van GSK. Proefpersonen die langer dan een maand een stabiele dosis corticosteroïden gebruiken, of degenen die al ten minste twee weken geen corticosteroïden meer gebruiken, kunnen worden ingeschreven. Proefpersonen moeten ook gedurende meer dan vier weken geen enzym-inducerende anticonvulsiva gebruiken; Opmerking: eventuele hersenmetastasen zijn exclusief voor deel A (moet worden uitgesloten door voorafgaande beeldvorming);

• Gecorrigeerd QT (QTcB) interval >/= 480 msec;
• Geschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder onstabiele angina), coronaire angioplastiek of stenting in de afgelopen 24 weken;
• Klasse II, III of IV hartfalen zoals gedefinieerd door het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association (NYHA); abnormale hartklepmorfologie gedocumenteerd door ECHO (proefpersonen met minimale afwijkingen [d.w.z. milde regurgitatie/stenose] kunnen worden opgenomen in het onderzoek - als verduidelijking nodig is over de vraag of een ECHO-afwijking minimaal is, neem dan contact op met de medische monitor van GSK); of voorgeschiedenis van bekende hartritmestoornissen (behalve sinusaritmieën) in de afgelopen 24 weken;
• Bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie of eigenaardigheid voor geneesmiddelen die chemisch verwant zijn aan de onderzoeksgeneesmiddelen of hulpstoffen (let op: tot op heden zijn er geen geneesmiddelen bekend die chemisch verwant zijn aan GSK2118436 die zijn goedgekeurd door de FDA);
• Ongecontroleerde medische aandoeningen (bijv. diabetes mellitus, hypertensie, leverziekte), psychologische, familiale, sociologische of geografische aandoeningen waardoor naleving van het protocol niet mogelijk is; of onwil of onvermogen om de in het protocol vereiste procedures te volgen;
• Proefpersonen met bekende glucose-6-fosfaatdehydrogenase (G6PD)-deficiëntie;
• Zwangere vrouwen zoals bepaald door positieve hCG-test bij screening of voorafgaand aan dosering;
• Zogende vrouwen die actief borstvoeding geven;
• Betrokkene is geestelijk of juridisch gehandicapt;
• Alleen deel A: Gebruik van warfarine of exogene vitamine K (anders dan uit voedingsbronnen) binnen 30 dagen voorafgaand aan de behandeling met studiemedicatie;
• Alleen deel A: Proefpersonen met een voorgeschiedenis van GI-bloeding of GI-ulceratie;
• Alleen deel A: Proefpersonen met een bekende voorgeschiedenis van Proteïne C- en/of Proteïne S-deficiëntie, of een ander type coagulopathie;
• Alleen deel A: proefpersonen die enige vorm van antistolling nodig hebben of aspirine gebruiken in doses hoger dan 81 mg / dag;
• Alleen deel A: Proefpersonen met hersenmetastasen;
• Alleen deel A: Elke proefpersoon die van oudsher regelmatig een grote hoeveelheid vitamine K-rijk voedsel consumeert, wordt uitgesloten, tenzij hij/zij de inname van vitamine K gedurende ten minste één week voorafgaand aan de eerste dosis warfarine beperkt. Voor studiedoeleinden zullen grote hoeveelheden vitamine K-bevattend voedsel worden gedefinieerd als 10 of meer porties per week van het volgende: boerenkool, spinazie, raapstelen, bloemkool, kikkererwten, spruitjes, groene thee, lever, sojaolie en soja eiwit producten.