En farmakokinetisk undersøgelse af virkningerne af GSK2118436 på warfarin, virkningerne af ketoconazol og gemfibrozil på GSK2118436 og virkningerne af gentagne doser af GSK2118436 i forsøgspersoner med BRAF mutant solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Mand eller kvinde mindst 18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeformular;
• I stand til at give skriftligt informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i samtykkeformularen;
• Kropsvægt >/= 45 kg og et kropsmasseindeks >/= 19 kg/m2 og </= 35 kg/m2 (inklusive);
• I stand til at sluge og beholde oral medicin;
• BRAF V600 mutationspositiv tumor som bestemt i et CLIA-godkendt laboratorium eller tilsvarende (den lokale BRAF-test kan være genstand for efterfølgende verifikation ved centraliseret test);
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1; BEMÆRK: Forsøgspersoner med en præstationsstatus på 2 kan tilmeldes, hvis patientens sengebund og manglende evne til at udføre arbejdsaktiviteter udelukkende skyldes kræftrelaterede smerter, som vurderet af Investigator;
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd med reproduktionspotentiale skal være villige til at praktisere acceptable præventionsmetoder. Derudover skal kvinder i den fødedygtige alder have en negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin;
• Skal have tilstrækkelig organfunktion som defineret af følgende værdier:

Absolut neutrofiltal (ANC) >/=1,2 x 109/L Hæmoglobin >/= 9 g/dL Blodplader >/= 100 x 109/L Serumbilirubin >/= 1,5 x øvre grænse for normal (ULN) ASAT og ALAT >/ = 2,5 x ULN; <5 x ULN hvis levermetastaser er til stede (med godkendelse af GSK medicinsk monitor) Serumkreatinin >/= ULN eller beregnet kreatininclearance >/= 60 mL/min PT/INR og partiel tromboplastintid (PTT) >/= 1,3 x ULN Venstre ventrikel ejektionsfraktion >/= institutionel nedre normalgrænse ved ECHO

• CYP2C9 genotype af *1/*1 (vildtype), *1/*2 eller *1/*3 (kun del A)

Ekskluderingskriterier:

• Modtager i øjeblikket kræftbehandling (f.eks. kemoterapi med forsinket toksicitet, omfattende strålebehandling, immunterapi, biologisk terapi) inden for de sidste tre uger; kemoterapiregimer uden forsinket toksicitet inden for de sidste 2 uger;
• Forsøgspersonen har deltaget i et klinisk forsøg og har modtaget et forsøgsprodukt inden for følgende tidsrum forud for den første doseringsdag i det aktuelle studie: 28 dage, 5 halveringstider eller to gange varigheden af ​​den biologiske effekt af forsøgsproduktet ( alt efter hvad der er berettiget af dataene);
• Nuværende brug af en forbudt medicin eller urtepræparat eller kræver nogen af ​​disse medikamenter under undersøgelsen;
• Indtagelse af rødvin, Sevilla-appelsiner, grapefrugt eller grapefrugtjuice fra 7 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin;
• Anamnese med følsomhed over for heparin eller heparin-induceret trombocytopeni;
• Enhver større operation inden for de sidste 4 uger;
• Uafklaret toksicitet større end National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0 (NCI CTCAE v4.0) [NCI, 2009] Grad 2 fra tidligere anti-cancerterapi undtagen alopeci;
• Tilstedeværelse af aktiv GI-sygdom eller anden tilstand (f.eks. tyndtarm eller tyktarmsresektion), som vil interferere væsentligt med absorptionen af ​​lægemidler. Hvis der er behov for afklaring af, om en tilstand vil påvirke optagelsen af ​​lægemidler væsentligt, skal du kontakte GSK-medicinsk monitor;
• En historie med kendt humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV)-infektion (personer med laboratoriebeviser for HBV-clearance kan være inkluderet);
• Tilstedeværelse af invasiv malignitet, bortset fra den primære diagnose;
• Del B og C: Forsøgspersoner med hjernemetastaser er udelukket, hvis deres hjernemetastaser er enten:

Symptomatisk Behandlet (kirurgi, strålebehandling), men ikke klinisk og radiografisk stabil en måned efter lokal terapi, eller Asymptomatisk og ubehandlet, men > 1 cm i den længste dimension Patienter med små (≤ 1 cm i den længste dimension), asymptomatiske hjernemetastaser, der gør ikke behøver øjeblikkelig lokal terapi kan tilmeldes med godkendelse af GSK medicinske monitor. Forsøgspersoner på en stabil dosis kortikosteroider i mere end en måned, eller personer, der har været ude af kortikosteroider i mindst to uger, kan tilmeldes. Forsøgspersoner skal også være fri for enzym-inducerende antikonvulsiva i mere end fire uger; Bemærk: Alle hjernemetastaser er ekskluderende for del A (skal udelukkes ved forudgående billeddannelse);

• Korrigeret QT (QTcB) interval >/= 480 msek;
• Anamnese med akutte koronare syndromer (herunder ustabil angina), koronar angioplastik eller stenting inden for de seneste 24 uger;
• Klasse II, III eller IV hjertesvigt som defineret af New York Heart Association (NYHA) funktionelle klassifikationssystem; unormal hjerteklapmorfologi dokumenteret af ECHO (personer med minimale abnormiteter [dvs. mild regurgitation/stenose] kan indgå i undersøgelsen - hvis der er behov for afklaring af, om en ECHO-abnormitet er minimal, kontakt venligst GSK-medicinsk monitor); eller anamnese med kendte hjertearytmier (undtagen sinusarytmier) inden for de seneste 24 uger;
• Kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkrasi over for lægemidler, der er kemisk relateret til undersøgelseslægemidlerne, eller hjælpestoffer (bemærk: til dato er der ingen kendte lægemidler kemisk relateret til GSK2118436, som er godkendt af FDA);
• Ukontrollerede medicinske tilstande (f.eks. diabetes mellitus, hypertension, leversygdom), psykologiske, familiære, sociologiske eller geografiske tilstande, der ikke tillader overholdelse af protokollen; eller manglende vilje eller manglende evne til at følge de procedurer, der kræves i protokollen;
• Personer med kendt glucose 6 phosphat dehydrogenase (G6PD) mangel;
• Gravide kvinder som bestemt ved positiv hCG-test ved screening eller før dosering;
• Diegivende hunner, der aktivt ammer;
• Subjektet er mentalt eller juridisk uarbejdsdygtigt;
• Kun del A: Brug af warfarin eller eksogent K-vitamin (andre end fra kostkilder) inden for 30 dage før behandling med undersøgelsesmedicin;
• Kun del A: Forsøgspersoner med anamnese med GI-blødning eller GI-ulceration;
• Kun del A: Forsøgspersoner med kendt historie med protein C- og/eller protein S-mangel eller enhver anden form for koagulopati;
• Kun del A: Forsøgspersoner, der kræver enhver form for antikoagulering, eller som tager Aspirin i doser større end 81 mg/dag;
• Kun del A: Personer med hjernemetastaser;
• Kun del A: Enhver forsøgsperson, der af historien regelmæssigt indtager en stor mængde fødevarer, der er rig på vitamin K, vil blive udelukket, medmindre han/hun begrænser vitamin K-indtaget i mindst en uge før den første dosis warfarin. Til undersøgelsesformål vil store mængder vitamin K-holdig mad blive defineret som 10 eller flere portioner om ugen af ​​følgende: grønkål, spinat, majroer, blomkål, kikærter, rosenkål, grøn te, lever, sojaolie og soja proteinprodukter.