Un estudio de farmacocinética de los efectos de GSK2118436 sobre la warfarina, los efectos de ketoconazol y gemfibrozil sobre GSK2118436 y los efectos de dosis repetidas de GSK2118436 en sujetos con tumores sólidos mutantes BRAF

Criterios de inclusión:

• Hombre o mujer mayor de 18 años al momento de firmar el formulario de consentimiento informado;
• Capaz de dar consentimiento informado por escrito, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento;
• Peso corporal >/= 45 kg e índice de masa corporal >/= 19 kg/m2 y </= 35 kg/m2 (inclusive);
• Capaz de tragar y retener medicamentos orales;
• Tumor con mutación BRAF V600 positiva según lo determinado en un laboratorio aprobado por CLIA o equivalente (la prueba BRAF local puede estar sujeta a verificación posterior mediante pruebas centralizadas);
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1; NOTA: Los sujetos con un estado funcional de 2 pueden inscribirse si el confinamiento en cama y la incapacidad del paciente para realizar actividades laborales se deben únicamente al dolor relacionado con el cáncer, según la evaluación del investigador;
• Las mujeres en edad fértil y los hombres en edad reproductiva deben estar dispuestos a practicar métodos aceptables de control de la natalidad. Además, las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio;
• Debe tener una función orgánica adecuada según lo definido por los siguientes valores:

Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >/= 1,2 x 109/L Hemoglobina >/= 9 g/dL Plaquetas >/= 100 x 109/L Bilirrubina sérica >/= 1,5 x Límite superior normal (LSN) AST y ALT >/ = 2,5 x LSN; <5 x ULN si hay metástasis hepáticas (con la aprobación del monitor médico de GSK) Creatinina sérica >/= ULN o aclaramiento de creatinina calculado >/= 60 ml/min PT/INR y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) >/= 1,3 x ULN Fracción de eyección del ventrículo izquierdo >/= límite inferior institucional de la normalidad por ECHO

• Genotipo CYP2C9 de *1/*1 (wildtype), *1/*2 o *1/*3 (Parte A solamente)

Criterio de exclusión:

• Actualmente recibe terapia contra el cáncer (p. ej., quimioterapia con toxicidad retardada, radioterapia extensa, inmunoterapia, terapia biológica) en las últimas tres semanas; regímenes de quimioterapia sin toxicidad retardada en las últimas 2 semanas;
• El sujeto ha participado en un ensayo clínico y ha recibido un producto en investigación dentro del siguiente período de tiempo antes del primer día de dosificación en el estudio actual: 28 días, 5 vidas medias o el doble de la duración del efecto biológico del producto en investigación ( lo que sea justificado por los datos);
• Uso actual de un medicamento prohibido o preparación a base de hierbas o requiere cualquiera de estos medicamentos durante el estudio;
• Consumo de vino tinto, naranjas de Sevilla, toronja o jugo de toronja desde los 7 días previos a la primera dosis del medicamento del estudio;
• Antecedentes de sensibilidad a la heparina o trombocitopenia inducida por heparina;
• Cualquier cirugía mayor en las últimas 4 semanas;
• Toxicidad no resuelta superior a los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer, versión 4.0 (NCI CTCAE v4.0) [NCI, 2009] Grado 2 de terapia anticancerígena previa excepto alopecia;
• Presencia de enfermedad gastrointestinal activa u otra afección (p. ej., resección del intestino delgado o del intestino grueso) que interferirá significativamente con la absorción de fármacos. Si necesita aclarar si una condición afectará significativamente la absorción de medicamentos, comuníquese con el monitor médico de GSK;
• Antecedentes de infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) (se pueden inscribir sujetos con pruebas de laboratorio de eliminación del VHB);
• Presencia de malignidad invasiva, distinta del diagnóstico primario;
• Partes B y C: los sujetos con metástasis cerebrales se excluyen si sus metástasis cerebrales son:

Sintomático Tratado (cirugía, radioterapia) pero no estable clínica y radiográficamente un mes después de la terapia local, o Asintomático y no tratado pero > 1 cm en la dimensión más larga Pacientes con metástasis cerebrales pequeñas (≤ 1 cm en la dimensión más larga), asintomáticas que no no necesita terapia local inmediata puede inscribirse con la aprobación del monitor médico GSK. Se pueden inscribir sujetos con una dosis estable de corticosteroides durante más de un mes, o aquellos que han estado sin corticosteroides durante al menos dos semanas. Los sujetos también deben estar fuera de los anticonvulsivos inductores de enzimas durante más de cuatro semanas; Nota: Cualquier metástasis cerebral es excluyente para la Parte A (debe ser excluida mediante imágenes previas);

• Intervalo QT corregido (QTcB) >/= 480 mseg;
• Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluida angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent en las últimas 24 semanas;
• Insuficiencia cardíaca de clase II, III o IV según la definición del sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA); morfología anormal de la válvula cardíaca documentada por ECHO (los sujetos con anomalías mínimas [es decir, regurgitación/estenosis leves] pueden ingresar al estudio; si se necesita aclaración sobre si una anomalía de ECHO es mínima, comuníquese con el monitor médico de GSK); o antecedentes de arritmias cardíacas conocidas (excepto arritmias sinusales) en las últimas 24 semanas;
• Reacción conocida de hipersensibilidad inmediata o retardada o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con los fármacos del estudio o excipientes (nota: hasta la fecha no hay fármacos conocidos químicamente relacionados con GSK2118436 que estén aprobados por la FDA);
• Condiciones médicas no controladas (p. ej., diabetes mellitus, hipertensión, enfermedad hepática), psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que no permitan el cumplimiento del protocolo; o falta de voluntad o incapacidad para seguir los procedimientos requeridos en el protocolo;
• Sujetos con deficiencia conocida de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa (G6PD);
• Mujeres embarazadas según lo determinado por una prueba de hCG positiva en la selección o antes de la dosificación;
• Mujeres lactantes que están amamantando activamente;
• El sujeto está mental o legalmente incapacitado;
• Parte A solamente: uso de warfarina o vitamina K exógena (que no sea de fuentes dietéticas) dentro de los 30 días anteriores al tratamiento con el medicamento del estudio;
• Parte A únicamente: Sujetos con antecedentes de hemorragia GI o ulceración GI;
• Parte A solamente: Sujetos con antecedentes conocidos de deficiencia de Proteína C y/o Proteína S, o cualquier otro tipo de coagulopatía;
• Parte A únicamente: Sujetos que requieran algún tipo de anticoagulación, o que tomen Aspirina en dosis superiores a 81 mg/día;
• Parte A solamente: Sujetos con metástasis cerebrales;
• Solo parte A: Cualquier sujeto que por antecedentes consuma regularmente una gran cantidad de alimentos ricos en vitamina K será excluido a menos que restrinja la ingesta de vitamina K durante al menos una semana antes de la primera dosis de warfarina. Para propósitos de estudio, grandes cantidades de alimentos que contienen vitamina K se definirán como 10 o más porciones por semana de lo siguiente: col rizada, espinacas, hojas de nabo, coliflor, garbanzos, coles de Bruselas, té verde, hígado, aceite de soya y soya. productos proteicos