Uno studio di farmacocinetica sugli effetti di GSK2118436 su warfarin, gli effetti di ketoconazolo e gemfibrozil su GSK2118436 e gli effetti di dosi ripetute di GSK2118436 in soggetti con tumori solidi mutanti BRAF

Criterio di inclusione:

• Maschio o femmina di almeno 18 anni di età al momento della firma del modulo di consenso informato;
• In grado di fornire il consenso informato scritto, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso;
• Peso corporeo >/= 45 kg e indice di massa corporea >/= 19 kg/m2 e </= 35 kg/m2 (inclusi);
• In grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale;
• Tumore positivo alla mutazione BRAF V600 come determinato in un laboratorio approvato CLIA o equivalente (il test BRAF locale può essere soggetto a successiva verifica mediante test centralizzato);
• Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1; NOTA: i soggetti con un performance status di 2 possono essere arruolati se il confinamento del paziente a letto e l'incapacità di svolgere attività lavorative è dovuto esclusivamente al dolore correlato al cancro, come valutato dallo sperimentatore;
• Le donne in età fertile e gli uomini con potenziale riproduttivo devono essere disposti a praticare metodi accettabili di controllo delle nascite. Inoltre, le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio;
• Deve avere una funzione organica adeguata come definita dai seguenti valori:

Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >/=1,2 x 109/L Emoglobina >/= 9 g/dL Piastrine >/= 100 x 109/L Bilirubina sierica >/= 1,5 x Limite superiore della norma (ULN) AST e ALT >/ = 2,5 xULN; <5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche (con approvazione del monitor medico GSK) Creatinina sierica >/= ULN o clearance della creatinina calcolata >/= 60 mL/min PT/INR e tempo di tromboplastina parziale (PTT) >/= 1,3 x ULN Frazione di eiezione ventricolare sinistra >/= limite inferiore istituzionale della norma secondo ECHO

• Genotipo CYP2C9 di *1/*1 (wildtype), *1/*2 o *1/*3 (solo parte A)

Criteri di esclusione:

• Attualmente in terapia per il cancro (ad esempio, chemioterapia con tossicità ritardata, radioterapia estesa, immunoterapia, terapia biologica) nelle ultime tre settimane; regimi chemioterapici senza tossicità ritardata nelle ultime 2 settimane;
• Il soggetto ha partecipato a una sperimentazione clinica e ha ricevuto un prodotto sperimentale entro il seguente periodo di tempo prima del primo giorno di somministrazione nello studio in corso: 28 giorni, 5 emivite o il doppio della durata dell'effetto biologico del prodotto sperimentale ( se giustificato dai dati);
• Uso corrente di un farmaco proibito o preparazione a base di erbe o richiede uno qualsiasi di questi farmaci durante lo studio;
• Consumo di vino rosso, arance di Siviglia, pompelmo o succo di pompelmo da 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio;
• Storia di sensibilità all'eparina o trombocitopenia indotta da eparina;
• Qualsiasi intervento chirurgico importante nelle ultime 4 settimane;
• Tossicità irrisolta superiore ai Common Terminology Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute, versione 4.0 (NCI CTCAE v4.0) [NCI, 2009] Grado 2 da precedente terapia antitumorale eccetto alopecia;
• Presenza di malattia gastrointestinale attiva o altra condizione (ad esempio, resezione dell'intestino tenue o crasso) che interferirà in modo significativo con l'assorbimento dei farmaci. Se è necessario chiarire se una condizione influirà in modo significativo sull'assorbimento dei farmaci, contattare il monitor medico GSK;
• Una storia di infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) (possono essere arruolati soggetti con evidenza di laboratorio di eliminazione dell'HBV);
• Presenza di tumore maligno invasivo, diverso dalla diagnosi primaria;
• Parti B e C: i soggetti con metastasi cerebrali sono esclusi se le loro metastasi cerebrali sono:

Sintomatici Trattati (chirurgia, radioterapia) ma non clinicamente e radiograficamente stabili un mese dopo la terapia locale, o Asintomatici e non trattati ma > 1 cm nella dimensione più lunga Pazienti con metastasi cerebrali piccole (≤ 1 cm nella dimensione più lunga), asintomatiche che non non necessita di terapia locale immediata può essere arruolato con l'approvazione del monitor medico GSK. Possono essere arruolati soggetti con una dose stabile di corticosteroidi per più di un mese o coloro che sono stati senza corticosteroidi per almeno due settimane. I soggetti devono anche essere privi di anticonvulsivanti induttori enzimatici per più di quattro settimane; Nota: eventuali metastasi cerebrali sono esclusive per la Parte A (devono essere escluse mediante imaging precedente);

• Intervallo QT corretto (QTcB) >/= 480 msec;
• Anamnesi di sindromi coronariche acute (inclusa angina instabile), angioplastica coronarica o impianto di stent nelle ultime 24 settimane;
• Insufficienza cardiaca di classe II, III o IV come definita dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA); morfologia anormale della valvola cardiaca documentata da ECHO (i soggetti con anomalie minime [ad esempio, lieve rigurgito/stenosi] possono essere inseriti nello studio - se è necessario chiarire se un'anomalia ECHO è minima, si prega di contattare il monitor medico GSK); o anamnesi di aritmie cardiache note (eccetto aritmie sinusali) nelle ultime 24 settimane;
• Reazione nota di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia a farmaci chimicamente correlati ai farmaci in studio o agli eccipienti (nota: ad oggi non sono noti farmaci chimicamente correlati a GSK2118436 approvati dalla FDA);
• Condizioni mediche non controllate (ad es. diabete mellito, ipertensione, malattie del fegato), condizioni psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche che non consentono il rispetto del protocollo; o riluttanza o incapacità di seguire le procedure richieste nel protocollo;
• Soggetti con deficit noto di glucosio 6 fosfato deidrogenasi (G6PD);
• Donne in gravidanza come determinato dal test hCG positivo allo screening o prima della somministrazione;
• femmine in allattamento che allattano attivamente;
• Il soggetto è mentalmente o legalmente incapace;
• Solo parte A: uso di warfarin o vitamina K esogena (diversa da fonti alimentari) entro 30 giorni prima del trattamento con il farmaco in studio;
• Solo parte A: soggetti con anamnesi di sanguinamento gastrointestinale o ulcerazione gastrointestinale;
• Solo parte A: soggetti con anamnesi nota di carenza di proteina C e/o proteina S o qualsiasi altro tipo di coagulopatia;
• Solo Parte A: Soggetti che richiedono qualsiasi tipo di anticoagulante o che assumono Aspirina a dosi superiori a 81 mg/giorno;
• Solo parte A: soggetti con metastasi cerebrali;
• Solo parte A: Qualsiasi soggetto che per anamnesi consuma regolarmente una grande quantità di alimenti ricchi di vitamina K sarà escluso a meno che non limiti l'assunzione di vitamina K per almeno una settimana prima della prima dose di warfarin. Ai fini dello studio, grandi quantità di alimenti contenenti vitamina K saranno definite come 10 o più porzioni a settimana di quanto segue: cavolo, spinaci, cime di rapa, cavolfiore, ceci, cavoletti di Bruxelles, tè verde, fegato, olio di soia e soia prodotti proteici.