Sisplatiinin aiheuttaman kuulonaleneman ehkäisy tärykkeensisäisellä deksametasonihoidolla

Sisplatiinin aiheuttaman kuulonaleneman ehkäisy tärykkeensisäisellä deksametasonihoidolla.

Esittely:

Sisplatiini on laajalti käytetty kemoterapeuttinen aine erilaisten pahanlaatuisten kasvainten hoitoon, mukaan lukien kives-, munasarja-, virtsarakko-, kohdunkaulan-, pään ja kaulan sekä keuhkosyövät 1-4.

Sisplatiinin annosta rajoittavia sivuvaikutuksia ovat nefrotoksisuus, neurotoksisuus ja ototoksisuus. Vaikka munuaistoksisuutta voidaan vähentää tai hallita hydraatiohoidolla, neurotoksisuuteen ja ototoksisuuteen ei ole olemassa tunnettuja parantavia tai ehkäiseviä hoitoja 2,4.

Sisplatiiniin liittyvälle ototoksiselle vaikutukselle on ominaista molemminpuolinen, symmetrinen etenevä ja yleensä palautumaton sensorineuraalinen kuulonmenetys. Kuulon heikkeneminen on annoksesta riippuvaa, kumulatiivista ja tapahtuu tunneissa tai päivissä sisplatiini 1-4:n antamisesta. Sisplatiinin aiheuttaman kuulonaleneman raportoitu esiintyvyys vaihtelee. Schweitzer laski useista tutkimuksista keskimääräisen ilmaantuvuuden 62 % vaihteluvälillä 11-97 % 5-6. Sisplatiinin aiheuttamat vauriot vaikuttavat aluksi uloimpaan ulompiin karvasoluihin, jotka sijaitsevat sisäkorvan tyvikäännöksessä, joka koodaa kuuloa korkealla taajuusalueella. Lisäloukkaus vaikuttaa jäljellä oleviin ulompiin karvasoluihin, sisäkarvasoluihin ja tukisoluihin. Tuhokuvio etenee tyvikäännöstä kohti simpukan apikaalisempia alueita, mikä vaikuttaa kuulontarkkuuteen alemmilla taajuuksilla 7.

Sisplatiini aiheuttaa sisäkorvatoksisuutta toisaalta tuottamalla reaktiivisia happilajeja (ROS) ja toisaalta vähentämällä antioksidanttientsyymejä. Tämä johtaa lipidien, proteiinien ja nukleiinihappojen peroksidaatioon ja eri soluelinten tuhoutumiseen ja apoptoosiin 4,7,8.

Erilaisten kemoprotektanttien on ehdotettu parantavan sisplatiinin aiheuttamaa ototoksisuutta. Näitä ovat natriumtiosulfaatti, amifostiini, dietyyliditiokarbamaatti, 4-metyylitiobentsoehappo, D- ja L-metioniini, N-asetyylikysteiini ja glutationiesteri. Vaikutusmekanismeihin kuuluu suora antioksidanttivaikutus ja glutationitason ylläpitäminen 2,4. Valitettavasti monien näiden aineiden systeemisen antamisen on havaittu estävän sisplatiinin kasvaimia tappavia vaikutuksia ja/tai sillä on toksisuutta tai tuntemattomia vaikutuksia ihmisiin 2,9.

Hiiren kriittisissä sisäkorvan rakenteissa osoitettiin runsaasti kortikosteroidireseptoreita, mikä viittaa näiden yhdisteiden aktiiviseen rooliin sisäkorvan homeostaasissa 10. Deksametasonin on raportoitu lisäävän sisäkorvan anti-ROS-entsyymien aktiivisuutta erilaisissa pienissä nisäkäseläinmalleissa2, 3, 11.

Deksametasonihoitoa harjoitetaan tällä hetkellä erilaisissa sisäkorvan patologioissa, joissa ROS:t ovat osallisena välittömässä tai viivästyneessä iskemia-reperfuusiomekanismissa. Näitä ovat äkillinen sensorineuraalinen kuulonalenema, melun aiheuttama kuulonmenetys, salisylaatti- ja aminoglykosidiototoksisuus 2.

Yllä oleva keskustelu ehdottaa perusteita sisplatiinin ototoksisuuden estämiselle deksametasonilla.

Lääkkeiden intratympaninen (IT) annostelu on nykyaikainen menetelmä, joka perustuu aktiivisen lääkkeen diffuusioon pyöreän ikkunan läpi sisäkorvaan, jossa se saa terapeuttisen vaikutuksensa 12-14. Tämä menetelmä mahdollistaa korkean sisäkorvan pitoisuuden verrattuna oraaliseen tai parenteraaliseen antoon, samalla kun vältetään ei-toivotut systeemiset sivuvaikutukset 12.

Steroidien IT-annosta on käytetty viime vuosikymmeninä laajasti äkillisen sensorineuraalisen kuulonaleneman ja Menieren taudin hoidossa. 2,3,12 Tällä hetkellä käytössä olevia IT-lääkkeiden annostelutekniikoita ovat tympanostomian kautta tapahtuva injektio tärykalvon läpi välikorvan onteloon; pyöreän ikkunan syvennykseen kiinnitetty sydänlanka, jonka ehdotetaan helpottamaan lääkkeen parempaa antoa kohde-elimeen; pyöreän ikkunan mikrokatetrin implantointi, joka on yhdistetty mikropumppuun jatkuvaa lääkkeen annostelua varten. Kokeellisiin IT-strategioihin kuuluu erilaisten hydrogeelien ja nanopartikkelien käyttö lääkkeen kantajina sekä lääkkeiden suora annostelu sisäkorvaan osmoottisten pumppujen ja edestakaisin perfuusiojärjestelmien kautta.

Kirjallisuuskatsaus tuotti kolme eläintutkimusta, joissa tutkittiin IT-deksametasonin suojaavaa vaikutusta sisplatiinin aiheuttaman kuulonaleneman ehkäisyssä. Nämä tutkimukset osoittivat lupaavia tuloksia, jotka viittaavat IT-deksametasonin mahdollisuuteen ehkäistä sisplatiinin ototoksisuutta ihmisillä. Daldal et al suorittivat kontrolloidun tutkimuksen marsumallilla. Tutkimusryhmiä hoidettiin IT-deksametasonilla joko ennen tai jälkeen vatsaontelon sisäisiä sisplatiiniinjektioita, yksi kontrolliryhmä sai sisplatiini-injektiot yksinään ja toinen kontrolliryhmä sai vain IT-deksametasonia. IT-deksametasoni ei aiheuttanut sisäkorvavaurioita vääristymistuotteen otoakustisten päästöjen (DPOAE) perusteella arvioituna. Sisplatiini aiheutti merkittävää laskua DPOAE-amplitudeissa ja SNR-arvoissa, kun taas molemmat IT-deksametasonilla hoidetut ryhmät osoittivat merkittävää suojaa sisplatiinin ototoksisuudesta 11. Hill ym. arvioivat ABR-klikkaus- ja äänipurskeen aiheuttamia kynnysarvoja hiirillä, jotka saivat intraperitoneaalista sisplatiinia. Jokaisella eläimellä yksi korva käsiteltiin IT-deksametasonilla, kun taas toiseen korvaan annettiin IT-suolaliuosta ja se toimi kontrollina. Tulokset osoittivat merkittävän suojan napsahdukselle, 8 ja 16 kHz:n kynnysmuutoksille IT-deksametasonilla käsitellyissä korvissa 3. Paksoy et al käyttivät samanlaisia ​​ABR-arviointeja tutkiakseen IT-deksametasonin mahdollista otoprotektiivista vaikutusta sisplatiinilla käsitellyillä rotilla. Vaikka sisplatiinilla hoidetuilla rotilla havaittiin merkittäviä kynnysten nousuja, IT-deksametasoni säilytti ABR-vasteet 2.

Emme löytäneet yhtään aiemmin julkaistua tutkimusta, jossa olisi tutkittu IT-deksametasonin roolia sisplatiinin aiheuttaman ototoksisuuden ehkäisyssä ihmisillä.

Tämän tutkimuksen tarkoituksena on tutkia IT-deksametasonin mahdollista suojaavaa vaikutusta sisplatiinin aiheuttamaan kuulon heikkenemiseen ihmisillä.

Tutkimushypoteesimme on, että IT-deksametasonihoito ehkäisee sisplatiinin aiheuttamaa kuulonalenemaa.

Potilaat ja menetelmät:

Tutkimussuunnitelma on prospektiivinen kohorttikontrolloitu tutkimus. Osallistujat olisivat 30 peräkkäistä potilasta, jotka kärsivät neoplastisesta sairaudesta, jonka hoitoprotokolla sisältää sisplatinaa, jota ei ole aiemmin toimitettu heille. Kumulatiivinen sisplatiiniannos olisi vähintään 300 mg jaettuna hoitokertoihin ja onkologin määräämiin annoksiin.

Saatuaan selvityksen tutkimuksen tavoitteista ja menetelmistä, tutkimukseen osallistuvat ehdokkaat allekirjoittavat tietoisen suostumuksen.

Perusarviointi sisältää yksityiskohtaisen historian, jossa painotetaan aiempaa tai olemassa olevaa korvasairautta, mikroskooppista otoskooppia, puhdasääni-, puhe- ja impedanssiaudiometriaa sekä vääristymätuotteen otoakustisten emissioiden (DPOAE) testausta. Tämä testi arvioi erityisesti sisäkorvaisten ulkokarvasolujen toiminnan, jotka ovat sisplatiinin ototoksisuuden ensisijainen kohdeelin. Aiemmin on osoitettu, että otoakustisten päästöjen alentunut signaali-kohinasuhde (SNR) edeltää audiologisen puhtaan sävyn kynnysmuutoksen ilmaantumista ja tunnistaa subkliinisen kuulonaleneman.15 Poissulkemiskriteereitä olisivat seuraavat: ikä < 18 vuotta; ulko- tai välikorvan olemassa oleva tai aiempi patologia välttäen IT-lääkkeiden annostelua tai DPOAE-testien suorittamista; retrocochlear kuulonmenetys; Menieren tauti; Autoimmuuni sisäkorvan sairaus; vaihteleva kuulonalenema; äkillinen sensorinen hermokuulonmenetys; aiempi sädehoito pään ja kaulan alueelle; puhtaan äänen audiometrian perustason keskimääräiset kynnysarvot 500-3000 Hz ja 4000-8000 Hz yli 40 dB; keskimääräinen SNR alle 6 dB DPOAE f2 -taajuuksilla 500-3000 Hz ja 4000-8000 Hz.

Emla-emulsiovoiteen (2,5 % lidokaiinin ja 2,5 % prilokaiinin seos) paikallispuudutuksessa 0,7 ml deksametasonifosfaattia 10 mg/ml ruiskutetaan yksipuolisesti keskikorvaan käyttämällä 25 gaugen selkäydinneulaa. Injektoitu puoli toimisi tutkimuskorvana, kun taas vastakkainen puoli olisi kontrollikorva. Hoitoa saava korva valittaisiin satunnaisesti käyttämällä tietokoneistettua "satunnaistajaa"16. Injektio tärykalvon läpi tapahtuisi tärykalvon takaosassa alemmassa kvadrantissa pyöreän ikkunan syvennystä päin. Potilasta neuvotaan makaamaan 20 minuuttia injektion jälkeen hoidettava puoli ylöspäin ja välttämään nielemistä tai yskimistä. Nämä toimenpiteet toteutetaan, jotta deksametasoniliuoksella olisi maksimaalinen kosketus pyöreän ikkunan kalvoon ja samalla minimoidaan lääkityshäviö Eustachian-letkun kautta. Intratympaninen deksametasoni annetaan välittömästi ennen kutakin sisplatiinihoitoa, koska lääkkeen maksimitaso scala tympaniissa odotetaan 1 tunti injektion jälkeen 10, 17, 18, kun taas sisplatinan maksimaalinen perilymfakonsentraatio suonensisäisen injektion jälkeen marsumallissa saavutetaan 20 minuuttia 19.

Puhdas ääni-, puhe- ja impedanssiaudiometria ja DPOAE tallennettaisiin ennen ensimmäistä sisplatina-antoa ja ennen jokaista peräkkäistä hoitoa. Viimeinen testaus tapahtuisi 7 päivää viimeisen hoitokerran jälkeen, jossa saavutettiin kumulatiivinen annos 300 mg.

Seuraavia parametreja verrattaisiin tutkimus- ja kontrollikorvien välillä perusviivaa ja peräkkäisiä tutkimuksia varten: Puhtaan äänen keskimääräiset kynnykset 500-3000 ja 4000-8000 Hz; DPOAE:n SNR-keskiarvot 500-3000 ja 4000-8000 f2-taajuuksille.

Tulosten normaalijakauma tutkittaisiin Shapiro-Wilk-testillä. Tutkimus- ja kontrollikorvien vertailut perustason ja peräkkäisten arvioiden osalta tehtäisiin käyttämällä Studentin parillista kaksisuuntaista t-testiä. Pituussuuntaiset muutokset puhtaan äänen audiometrian kynnyksissä ja DPOAE:n SNR:ssä arvioitaisiin toistuvilla mittauksilla ANOVA.

Otoskoon laskenta perustui seuraaviin parametreihin: sisplatinan aiheuttaman sensorineuraalisen kuulonmenetyksen tapahtumatiheys on 60 % 6; jokainen potilas toimii omana kontrollinaan, kun toista korvaa hoidetaan ja kuulon tasoa verrataan hoitamattoman korvan tasoon; Onnistunut hoito määritellään estämään vähintään kolmasosa odotetusta kuulon heikkenemisestä tutkimuspopulaatiossa; haluttu tilastollinen teho on 80 % p:llä

Yllä olevat parametrit huomioon ottaen vaadittu näytekoko on 30 potilasta.