Prevención de la pérdida auditiva inducida por cisplatino mediante el tratamiento con dexametasona intratimpánica

Prevención de la pérdida de audición inducida por cisplatino mediante el tratamiento con dexametasona intratimpánica.

Introducción:

El cisplatino es un agente quimioterapéutico ampliamente utilizado para el tratamiento de diversas neoplasias malignas, incluidos los cánceres de testículo, ovario, vejiga, cuello uterino, cabeza y cuello y pulmón 1-4.

Los efectos secundarios limitantes de la dosis de cisplatino incluyen nefrotoxicidad, neurotoxicidad y ototoxicidad. Si bien la nefrotoxicidad se puede disminuir o controlar con terapia de hidratación, no se conocen curas ni tratamientos preventivos disponibles para la neurotoxicidad y la ototoxicidad 2,4.

La ototoxicidad asociada al cisplatino se caracteriza por pérdida auditiva neurosensorial bilateral, simétrica progresiva y generalmente irreversible. La deficiencia auditiva está relacionada con la dosis, es acumulativa y se produce en horas o días desde la administración de cisplatino 1-4. La incidencia notificada de pérdida de audición inducida por cisplatino es variable. Schweitzer calculó a partir de un gran número de estudios una incidencia media del 62% con un rango de 11 a 97% 5-6. El daño causado por el cisplatino afecta inicialmente la fila más externa de células ciliadas externas ubicadas en el giro basal coclear, que codifica la audición en el rango de alta frecuencia. La agresión adicional afecta a las filas restantes de células ciliadas externas, células ciliadas internas y células de soporte. El patrón de destrucción procede del giro basal hacia las regiones más apicales de la cóclea, con un impacto creciente en la agudeza auditiva en las frecuencias más bajas 7.

El cisplatino induce toxicidad coclear por la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) por un lado y el agotamiento de las enzimas antioxidantes por el otro. Esto conduce a la peroxidación de lípidos, proteínas y ácidos nucleicos con destrucción de varios órganos celulares y apoptosis 4,7,8.

Se han sugerido varios quimioprotectores para mejorar la ototoxicidad inducida por cisplatino. Estos incluyen tiosulfato de sodio, amifostina, dietilditiocarbamato, ácido 4-metiltiobenzoico, D- y L-metionina, N-acetilcisteína y éster de glutatión. Los mecanismos de acción incluyen la actividad antioxidante directa y el mantenimiento de los niveles de glutatión 2,4. Desafortunadamente, se ha encontrado que la administración sistémica de muchos de estos agentes inhibe los efectos tumoricidas del cisplatino y/o tiene toxicidades o efectos desconocidos en humanos 2,9.

Se demostraron abundantes receptores de corticosteroides dentro de las estructuras críticas del oído interno del ratón, lo que sugiere un papel activo de estos compuestos en la homeostasis del oído interno 10. Se ha informado que la dexametasona regula al alza la actividad de las enzimas anti ROS cocleares en varios modelos animales de pequeños mamíferos2,3,11.

El tratamiento con dexametasona se practica actualmente para diversas patologías que afectan al oído interno en las que las ROS están involucradas en el mecanismo de lesión de isquemia-reperfusión inmediata o tardía. Estos incluyen pérdida auditiva neurosensorial súbita, pérdida auditiva inducida por ruido, ototoxicidad por salicilatos y aminoglucósidos 2.

La discusión anterior sugiere la justificación para la prevención de la ototoxicidad del cisplatino por la dexametasona.

La administración intratimpánica (IT) de fármacos es un método contemporáneo basado en la difusión del remedio activo a través de la ventana redonda hacia el oído interno, donde ejerce sus efectos terapéuticos 12-14. Este método permite una alta concentración en el oído interno en comparación con la administración oral o parenteral y evita los efectos secundarios sistémicos indeseables 12.

La administración IT de esteroides se utiliza ampliamente en las últimas décadas para el tratamiento de la pérdida auditiva neurosensorial súbita y la enfermedad de Meniere. 2,3,12 Las técnicas actualmente empleadas para la administración de fármacos IT incluyen la inyección de membrana transtimpánica en la cavidad del oído medio, ya sea directamente o a través de una timpanostomía; colocando una mecha adherida al nicho de la ventana redonda que se sugiere para facilitar una mejor administración del fármaco al órgano diana; implantación de un microcatéter de ventana redonda conectado a una microbomba para la administración continua de fármacos. Las estrategias de TI experimentales incluyen la aplicación de varios hidrogeles y nanopartículas como portadores de fármacos y la administración directa de medicamentos al oído interno a través de bombas osmóticas y sistemas de perfusión alternativos 12.

Nuestra revisión de la literatura arrojó tres estudios en animales que examinaron el efecto protector de la dexametasona IT en la prevención de la pérdida auditiva inducida por cisplatino. Estos estudios demostraron resultados prometedores que apuntan al potencial de la dexametasona IT en la prevención de la ototoxicidad por cisplatino en humanos. Daldal et al realizaron un estudio controlado en el modelo de conejillo de indias. Los grupos de estudio fueron tratados con dexametasona IT antes o después de las inyecciones intraperitoneales de cisplatino, un grupo de control recibió inyecciones de cisplatino solo y el segundo grupo de control recibió solo dexametasona IT. La dexametasona IT no causó daño coclear según lo evaluado por las otoemisiones acústicas del producto de distorsión (DPOAE). El cisplatino causó una disminución significativa en las amplitudes de las DPOAE y los valores de SNR, mientras que ambos grupos tratados con dexametasona IT demostraron una protección significativa contra la ototoxicidad por cisplatino 11. Hill et al evaluaron los umbrales evocados de chasquidos y tonos de ABR en ratones que recibieron cisplatino intraperitoneal. En cada animal, se trató una oreja con dexametasona IT mientras que la segunda oreja recibió una inyección de solución salina IT y sirvió como control. Los resultados mostraron una protección significativa para el clic, los cambios de umbral de 8 y 16 kHz en los oídos tratados con dexametasona IT 3. Paksoy et al emplearon evaluaciones ABR similares para examinar el efecto otoprotector potencial de la dexametasona IT en ratas tratadas con cisplatino. Si bien se demostraron elevaciones significativas de los umbrales en las ratas tratadas con cisplatino, la dexametasona IT conservó las respuestas ABR 2.

No pudimos encontrar ningún estudio publicado anteriormente que examinara el papel de la dexametasona IT en la prevención de la ototoxicidad inducida por cisplatino en humanos.

El propósito de este estudio es examinar el posible efecto protector de la dexametasona IT en la pérdida de audición inducida por cisplatino en humanos.

La hipótesis de nuestro estudio es que el tratamiento con dexametasona IT podría prevenir la pérdida de audición inducida por cisplatino.

Pacientes y métodos:

El diseño del estudio es una investigación prospectiva controlada por cohortes. Los participantes serían 30 pacientes consecutivos aquejados de una enfermedad neoplásica para los que el protocolo de tratamiento incluye cisplatino no entregado previamente. La dosis acumulativa de cisplatino sería de al menos 300 mg divididos en sesiones de tratamiento y dosis según lo indique el oncólogo.

Después de recibir una explicación sobre los objetivos y métodos del estudio, los candidatos para participar en el estudio firmarían un consentimiento informado.

La evaluación inicial incluiría un historial detallado con énfasis en la enfermedad del oído anterior o existente, otoscopia microscópica, audiometría de tonos puros, habla e impedancia, y pruebas de emisiones otoacústicas producto de distorsión (DPOAE, por sus siglas en inglés). Esta prueba evalúa específicamente el funcionamiento de las células ciliadas externas de la cóclea, que son el principal órgano diana de la ototoxicidad del cisplatino. Se ha demostrado previamente que la disminución de la relación señal-ruido (SNR) de las emisiones otoacústicas precede a la aparición del cambio de umbral de tono puro audiológico e identifica la pérdida auditiva subclínica.15 Los criterios de exclusión incluirían los siguientes: edad < 18 años; patología existente o previa del oído externo o medio que impida la administración de fármacos IT o la realización de pruebas de DPOAE; pérdida de audición retrococlear; La enfermedad de Meniere; Enfermedad autoinmune del oído interno; pérdida auditiva fluctuante; antecedentes de pérdida auditiva neural sensorial súbita; radioterapia previa en la región de la cabeza y el cuello; umbrales de audiometría de tonos puros promedio de referencia para 500-3000 Hz y 4000-8000 Hz superiores a 40 dB; SNR promedio por debajo de 6 dB para DPOAE f2 frecuencias 500-3000 Hz y 4000-8000 Hz.

Bajo anestesia tópica de crema Emla (mezcla de lidocaína al 2,5 % y prilocaína al 2,5 %), se inyectarían 0,7 ml de fosfato de dexametasona 10 mg/ml unilateralmente en el oído medio utilizando una aguja espinal de calibre 25. El lado inyectado serviría como oído de estudio mientras que el lado contralateral sería el oído de control. El oído que recibiría el tratamiento se elegiría al azar usando un "aleatorizador" computarizado16. La inyección de la membrana transtimpánica tendría lugar en el cuadrante posteroinferior del tímpano frente al nicho de la ventana redonda. Se indicará al paciente que se acueste durante 20 minutos después de la inyección con el lado tratado hacia arriba y que evite tragar o toser. Estas medidas se toman para permitir el contacto máximo de la solución de dexametasona con la membrana de la ventana redonda mientras se minimiza la pérdida de medicación a través de la trompa de Eustaquio. La dexametasona intratimpánica se administraría inmediatamente antes de cada tratamiento con cisplatino, ya que el nivel máximo del medicamento en la escala timpánica se anticipa 1 hora después de la inyección 10,17,18 mientras que la concentración perilinfática máxima de cisplatino después de la inyección intravenosa en el modelo de conejillo de indias se alcanza después 20 minutos19.

La audiometría de tono puro, del habla y de impedancia y las DPOAE se registrarían antes de la primera administración de cisplatino y antes de cada tratamiento consecutivo. La prueba final se realizaría 7 días después de la última sesión de tratamiento en la que se alcanzó la dosis acumulada de 300 mg.

Los siguientes parámetros se compararían entre los oídos de estudio y de control para los exámenes de referencia y consecutivos: Umbrales promedio de tonos puros para 500-3000 y 4000-8000 Hz; Promedios de SNR de DPOAE para frecuencias de 500-3000 y 4000-8000 f2.

La distribución normal de los resultados se examinaría mediante la prueba de Shapiro-Wilk. Las comparaciones entre los oídos del estudio y de control para las evaluaciones de línea de base y consecutivas se harían usando la prueba t de Student para datos apareados de dos colas. Los cambios longitudinales en los umbrales de audiometría de tonos puros y DPOAE SNR se evaluarían mediante ANOVA de medidas repetidas.

El cálculo del tamaño de la muestra se basó en los siguientes parámetros: la tasa de eventos para la pérdida auditiva neurosensorial inducida por cisplatino es del 60 % 6; cada paciente sirve como su propio control cuando se trata un oído y se compara el nivel de audición con el del oído no tratado; Un tratamiento exitoso se define como la prevención de al menos un tercio de la pérdida auditiva anticipada en la población de estudio; la potencia estadística deseada es del 80% con p

Teniendo en cuenta los parámetros anteriores, el tamaño de muestra necesario calculado es de 30 pacientes.