Intratympanic Dexamethasone 치료에 의한 Cisplatin 유도 난청 예방

Intratympanic Dexamethasone 치료에 의한 Cisplatin에 의한 난청 예방

소개:

시스플라틴은 고환암, 난소암, 방광암, 자궁경부암, 두경부암 및 폐암을 포함한 다양한 악성 신생물의 치료에 널리 사용되는 화학요법제입니다 1-4.

시스플라틴의 용량 제한 부작용에는 신독성, 신경독성 및 이독성이 포함됩니다. 신독성은 수화 요법으로 감소시키거나 조절할 수 있지만 신경독성 및 이독성에 대해 알려진 치료법이나 예방적 치료법은 없습니다 2,4.

시스플라틴 관련 이독성은 양측성, 대칭적 진행성 및 일반적으로 돌이킬 수 없는 감각신경성 난청이 특징입니다. 청력 손상은 용량과 관련되고 누적되며 시스플라틴 1-4 투여 후 수시간에서 수일 내에 발생합니다. 시스플라틴으로 유발된 청력 손실의 보고된 발생률은 다양합니다. Schweitzer는 다수의 연구에서 11~97% 범위의 평균 발병률 62%를 계산했습니다 5-6. 시스플라틴으로 인한 손상은 초기에 고주파수 범위에서 청력을 코딩하는 달팽이관 기저 회전에 위치한 외부 유모 세포의 가장 바깥쪽 줄에 영향을 미칩니다. 추가 손상은 외부 유모 세포, 내부 유모 세포 및 지지 세포의 나머지 열에 영향을 미칩니다. 파괴의 패턴은 저주파수에서 청력에 대한 영향이 증가하면서 달팽이관의 더 많은 정점 영역을 향해 기저 회전에서 진행됩니다 7.

시스플라틴은 한편으로는 반응성 산소종(ROS)의 생성과 다른 한편으로는 항산화 효소의 고갈을 통해 달팽이관 독성을 유발합니다. 이것은 지질, 단백질 및 핵산 과산화를 일으키고 다양한 세포 기관의 파괴와 세포사멸을 일으킨다 4,7,8.

다양한 화학 보호제가 시스플라틴 유발 이독성을 개선하기 위해 제안되었습니다. 여기에는 티오황산나트륨, 아미포스틴, 디에틸디티오카르바메이트, 4-메틸티오벤조산, D- 및 L-메티오닌, N-아세틸시스테인 및 글루타티온 에스테르가 포함됩니다. 작용 메커니즘에는 직접적인 항산화 활동과 글루타티온 수치 유지가 포함됩니다 2,4. 불행하게도, 이들 제제 중 다수의 전신 전달은 시스플라틴의 종양 살상 효과를 억제하고/하거나 독성이 있거나 인간에게 알려지지 않은 효과를 갖는 것으로 밝혀졌습니다 2,9.

풍부한 코르티코스테로이드 수용체가 내이 항상성에서 이러한 화합물의 활성 역할을 제안하는 마우스의 중요한 내이 구조 내에서 입증되었습니다 10. 덱사메타손은 다양한 소형 포유류 동물 모델2,3,11에서 달팽이관 항 ROS 효소 활성을 상향 조절하는 것으로 보고되었습니다.

덱사메타손 치료는 ROS가 즉시 또는 지연된 허혈-재관류 손상 메커니즘에 관여하는 내이를 괴롭히는 다양한 병리학에 대해 현재 시행되고 있습니다. 여기에는 돌발성 감각신경성 난청, 소음성 난청, 살리실산 및 아미노글리코사이드 이독성이 포함됩니다.

위의 논의는 Dexamethasone에 의한 시스플라틴 이독성 예방에 대한 이론적 근거를 제시합니다.

Intratympanic (IT) 약물 전달은 치료 효과 12-14를 발휘하는 내이로 둥근 창을 가로질러 활성 치료제의 확산을 기반으로 하는 현대적인 방법입니다. 이 방법은 바람직하지 않은 전신 부작용을 피하면서 경구 또는 비경구 투여와 비교할 때 높은 내이 농도를 허용합니다 12.

스테로이드의 IT 투여는 돌발성 감각신경성 난청 및 메니에르병의 치료를 위해 지난 수십 년 동안 광범위하게 사용되었습니다. 2,3,12 IT 약물 전달을 위해 현재 사용되는 기술에는 직접적으로 또는 고막절개술을 통해 중이강으로의 경고막 주입이 포함됩니다. 표적 기관에 대한 약물의 더 나은 투여를 용이하게 하기 위해 제안된 둥근 창 틈새에 부착된 심지를 배치하는 단계; 지속적인 약물 전달을 위해 마이크로 펌프에 연결된 원형 창 마이크로 카테터 이식. 실험적인 IT 전략에는 다양한 하이드로겔과 나노입자를 약물 운반체로 적용하고 삼투압 펌프와 왕복 관류 시스템을 통해 약물을 내이로 직접 전달하는 것이 포함됩니다 12.

문헌 검토를 통해 IT 덱사메타손이 시스플라틴으로 유발된 청력 손실을 예방하는 보호 효과를 조사한 3건의 동물 연구 결과가 나왔습니다. 이 연구는 인간의 시스플라틴 이독성 예방에서 IT 덱사메타손의 가능성을 가리키는 유망한 결과를 보여주었습니다. Daldal 등은 기니피그 모델에서 통제된 연구를 수행했습니다. 연구 그룹은 시스플라틴의 복강내 주사 전 또는 후에 IT 덱사메타손으로 치료받았고, 한 대조군은 시스플라틴 단독 주사를 받았고, 두 번째 대조군은 IT 덱사메타손만 투여받았다. IT 덱사메타손은 왜곡 제품 이음향 방출(DPOAE)로 평가했을 때 달팽이관 손상을 일으키지 않았습니다. 시스플라틴은 DPOAE 진폭과 SNR 값을 상당히 감소시켰고, 두 IT 덱사메타손 치료 그룹은 시스플라틴 이독성으로부터 상당한 보호를 입증했습니다 11. Hill 등은 복강내 시스플라틴을 투여받은 마우스에서 ABR 클릭 및 톤 버스트 유발 역치를 평가했습니다. 각 동물에서 한쪽 귀는 IT 덱사메타손으로 치료받았고, 두 번째 귀는 IT 식염수 주사를 받았고 대조군으로 사용되었습니다. 결과는 IT 덱사메타손 처리된 귀에서 클릭, 8 및 16kHz 임계값 이동에 대한 상당한 보호를 보여주었습니다3. Paksoy 등은 시스플라틴 처리된 쥐에서 IT 덱사메타손의 잠재적 귀 보호 효과를 조사하기 위해 유사한 ABR 평가를 사용했습니다. 시스플라틴 처리된 쥐에서 상당한 역치 상승이 입증되었지만 IT 덱사메타손은 ABR 반응을 보존했습니다 2.

인간의 시스플라틴 유발 이독성 예방에서 IT 덱사메타손의 역할을 조사한 이전에 발표된 연구를 찾을 수 없었습니다.

이 연구의 목적은 인간의 시스플라틴 유발 청력 손실에 대한 IT dexamethasone의 가능한 보호 효과를 조사하는 것입니다.

우리의 연구 가설은 IT dexamethasone 치료가 시스플라틴 유발 청력 손실을 예방할 것이라는 것입니다.

환자 및 방법:

연구 설계는 전향적 코호트 제어 연구입니다. 참가자는 치료 프로토콜에 이전에 전달되지 않은 시스플라티늄이 포함된 종양 질환을 앓고 있는 30명의 연속적인 환자가 될 것입니다. 누적 시스플라틴 용량은 적어도 300mg을 치료 세션과 종양 전문의가 지시한 용량으로 나누어야 합니다.

연구 목적 및 방법에 대한 설명을 들은 후, 연구 참여 후보자는 정보에 입각한 동의서에 서명합니다.

기본 평가에는 이전 또는 기존 귀 질환, 현미경 이경 검사, 순음, 어음 및 임피던스 청력 측정, DPOAE(Distortion Product Otoacoustic Emissions) 테스트에 중점을 둔 자세한 병력이 포함됩니다. 이 검사는 특히 시스플라틴 이독성의 주요 표적 기관인 달팽이관 외부 유모 세포의 기능을 평가합니다. 이전에 이음향 방출의 감소된 신호 대 잡음비(SNR)가 청력학적 순음 임계값 이동의 출현에 선행하고 준임상적 난청을 식별하는 것으로 나타났습니다.15 제외 기준은 다음을 포함합니다: 연령 < 18세; IT 약물 전달 또는 DPOAE 테스트 수행을 피하는 외이 또는 중이의 기존 또는 이전 병리; 와우뒤 청력 상실; 메니에르병; 자가면역 내이 질환; 변동하는 청력 손실; 돌발성 감각 신경 청력 상실의 병력; 머리와 목 부위에 대한 이전 방사선 요법; 40dB보다 큰 500-3000Hz 및 4000-8000Hz에 대한 기준선 평균 순음 청력 검사 임계값; DPOAE f2 주파수 500-3000Hz 및 4000-8000Hz에 대해 6dB 미만의 평균 SNR.

Emla 크림(리도카인 2.5% 및 프릴로카인 2.5% 혼합물)의 국소 마취하에 Dexamethasone Phosphate 10mg/ml 0.7ml를 25 게이지 척추 바늘을 사용하여 중이에 일방적으로 주입합니다. 주사된 쪽은 연구 귀 역할을 하고 반대쪽은 제어 귀가 됩니다. 치료를 받는 귀는 전산화된 "랜더마이저"16를 사용하여 무작위로 선택됩니다. trans-tympanic membrane injection은 round window 틈새를 향하는 고막의 후부 하사분면에서 일어날 것입니다. 환자는 주사 후 20분 동안 치료된 면을 위로 하고 삼키거나 기침을 하지 않도록 눕도록 지시받을 것입니다. 이러한 조치는 유스타키오관을 통한 약물 손실을 최소화하면서 둥근 창 막과 덱사메타손 용액의 최대 접촉을 허용하기 위해 취합니다. Intratympanic Dexamethasone은 각 시스플라틴 치료 직전에 전달될 것입니다. 왜냐하면 고실계에서 약물의 최대 수준은 주사 후 1시간이 예상되는 반면 10,17,18, 기니피그 모델에서 정맥 주사 후 시스플라티늄의 최대 외림프 농도는 주사 후 도달되기 때문입니다. 20분19.

순음, 어음 및 임피던스 청력 검사 및 DPOAE는 첫 번째 시스플라티늄 투여 전과 각 연속 치료 전에 기록됩니다. 최종 테스트는 300mg의 누적 용량이 달성된 마지막 치료 세션 후 7일에 실시됩니다.

다음 매개변수는 기준선 및 연속 검사를 위해 연구 귀와 대조군 귀 사이에서 비교됩니다: 500-3000 및 4000-8000Hz에 대한 순음 평균 임계값; DPOAE SNR은 500-3000 및 4000-8000 f2 주파수에 대한 평균입니다.

결과의 정규 분포는 Shapiro-Wilk 테스트로 검사합니다. 기준선 및 연속 평가를 위한 연구 및 대조군 귀 사이의 비교는 스튜던트 쌍 양측 t-테스트를 ​​사용하여 수행됩니다. 순음 청력 검사 임계값 및 DPOAE SNR의 종방향 변화는 반복 측정 ANOVA로 평가됩니다.

샘플 크기 계산은 다음 매개변수를 기반으로 합니다: 시스플라티늄 유발 감각신경성 난청의 사건 발생률은 60%입니다 6; 각 환자는 한쪽 귀를 치료하고 청력 수준을 치료되지 않은 귀의 청력 수준과 비교할 때 자신의 통제 역할을 합니다. 성공적인 치료는 연구 모집단에서 예상되는 청력 손실의 최소 3분의 1을 예방하는 것으로 정의됩니다. 원하는 통계 검정력은 p에서 80%입니다.

위의 매개변수를 고려하여 계산된 필요한 샘플 크기는 30명의 환자입니다.