Forebygging av cisplatinindusert hørselstap ved intratympanisk deksametasonbehandling

Forebygging av cisplatin-indusert hørselstap ved intratympanisk deksametasonbehandling.

Introduksjon:

Cisplatin er et mye brukt kjemoterapeutisk middel for behandling av ulike ondartede neoplasmer, inkludert testikkel-, eggstokk-, blære-, livmorhals-, hode- og nakke- og lungekreft 1-4.

Dosebegrensende bivirkninger av Cisplatin inkluderer nefrotoksisitet, nevrotoksisitet og ototoksisitet. Mens nefrotoksisitet kan reduseres eller kontrolleres med hydreringsterapi, er det ingen kjent kur eller forebyggende behandling tilgjengelig for nevrotoksisitet og ototoksisitet 2,4.

Cisplatin-assosiert ototoksisitet er karakterisert ved bilateral, symmetrisk progressiv og vanligvis irreversibel sensorineural hørselstap. Hørselsnedsettelsen er doserelatert, kumulativ og finner sted innen timer til dager fra administrering av cisplatin 1-4. Den rapporterte forekomsten av cisplatinindusert hørselstap er variabel. Schweitzer beregnet ut fra et stort antall studier en gjennomsnittlig forekomst på 62 % med et område fra 11 til 97 % 5-6. Skader fra cisplatin påvirker i utgangspunktet den ytterste raden av ytre hårceller som ligger ved den cochlea basale svingen, som koder for hørselen i høyfrekvensområdet. Ytterligere fornærmelse påvirker de gjenværende radene med ytre hårceller, indre hårceller og støtteceller. Ødeleggelsesmønsteret fortsetter fra den basale svingen mot de mer apikale områdene av sneglehuset, med økende innvirkning på hørselsskarphet i lavere frekvenser 7.

Cisplatin induserer cochlea toksisitet ved produksjon av reaktive oksygenarter (ROS) på den ene siden og utarming av antioksidantenzymer på den andre siden. Dette fører til lipid-, protein- og nukleinsyreperoksidasjon med ødeleggelse av ulike celleorganer og apoptose 4,7,8.

Ulike kjemobeskyttelsesmidler har blitt foreslått for å forbedre cisplatinindusert ototoksitet. Disse inkluderer natriumtiosulfat, amifostin, dietylditiokarbamat, 4-metyltiobenzosyre, D- og L-metionin, N-acetylcystein og glutationester. Virkningsmekanismene inkluderer direkte antioksidantaktivitet og vedlikehold av glutationnivåer 2,4. Dessverre har systemisk levering av mange av disse midlene blitt funnet å hemme de tumoricide effektene av cisplatin og/eller ha toksisitet eller ukjente effekter hos mennesker 2,9.

Rikelige kortikosteroidreseptorer ble demonstrert i musekritiske indre ørestrukturer, noe som antyder aktiv rolle for disse forbindelsene i indre øre homeostase 10. Det er rapportert at deksametason oppregulerer cochlea anti-ROS enzymaktivitet i forskjellige små pattedyrs dyremodeller2,3,11.

Deksametasonbehandling praktiseres for tiden for forskjellige patologier som rammer det indre øret der ROS er involvert i umiddelbar eller forsinket iskemi-reperfusjonsmekanisme for skade. Disse inkluderer plutselig sensorineuralt hørselstap, støyindusert hørselstap, salisylat- og aminoglykosid-ototoksisitet 2.

Diskusjonen ovenfor antyder begrunnelsen for forebygging av cisplatin-ototoksisitet av Dexamethason.

Intratympanisk (IT) levering av legemidler er en moderne metode basert på diffusjon av det aktive middelet over det runde vinduet inn i det indre øret hvor det utøver sine terapeutiske effekter 12-14. Denne metoden tillater høy konsentrasjon i det indre øret sammenlignet med oral eller parenteral administrering, samtidig som man unngår de uønskede systemiske bivirkningene 12.

IT-administrasjon av steroider er mye brukt de siste tiårene for behandling av plutselig sensorineuralt hørselstap og Menières sykdom. 2,3,12 For tiden anvendte teknikker for IT-legemiddellevering inkluderer transtympanisk membraninjeksjon i mellomøret, enten direkte eller gjennom en tympanostomi; å plassere en veke festet til den runde vindusnisjen som er foreslått for å lette bedre administrering av medikamentet til målorganet; implantasjon av et mikrokateter med rund vindu koblet til en mikropumpe for kontinuerlig medikamentlevering. Eksperimentelle IT-strategier inkluderer bruk av ulike hydrogeler og nanopartikler som medikamentbærere, og direkte levering av medisiner til det indre øret via osmotiske pumper og frem- og tilbakegående perfusjonssystemer 12.

Vår gjennomgang av litteraturen ga tre dyrestudier som undersøkte den beskyttende effekten av IT-deksametason i forebygging av cisplatinindusert hørselstap. Disse studiene viste lovende resultater som peker på potensialet for IT-deksametason i forebygging av cisplatin-ototoksisitet hos mennesker. Daldal et al gjennomførte en kontrollert studie i marsvinmodellen. Studiegruppene ble behandlet med IT-deksametason enten før eller etter intraperitoneale injeksjoner av cisplatin, én kontrollgruppe hadde cisplatin-injeksjoner alene og den andre kontrollgruppen fikk kun IT-deksametason. IT-deksametason forårsaket ingen cochlea-skade, evaluert av forvrengningsproduktets otoakustiske utslipp (DPOAE). Cisplatin forårsaket betydelig reduksjon i DPOAEs-amplituder og SNR-verdier, mens begge IT-deksametason-behandlede gruppene viste betydelig beskyttelse mot cisplatin-ototoksisitet 11. Hill et al evaluerte ABR-klikk og toneutbrudd fremkalte terskler hos mus som fikk intraperitonealt cisplatin. I hvert dyr ble det ene øret behandlet med IT-deksametason mens det andre øret hadde IT saltvannsinjeksjon og fungerte som en kontroll. Resultatene viste signifikant beskyttelse for klikk, 8 og 16 kHz terskelforskyvninger i IT-deksametasonbehandlede ører 3. Paksoy et al brukte lignende ABR-evalueringer for å undersøke den potensielle otobeskyttende effekten av IT-deksametason hos cisplatinbehandlede rotter. Mens det ble påvist betydelige terskeløkninger hos cisplatinbehandlede rotter, bevarte IT-deksametason ABR-responser 2.

Vi kunne ikke finne noen tidligere publisert studie som undersøkte rollen til IT-deksametason i forebygging av cisplatin-indusert ototoksisitet hos mennesker.

Formålet med denne studien er å undersøke mulig beskyttende effekt av IT-deksametason på cisplatinindusert hørselstap hos mennesker.

Vår studiehypotese er at IT-deksametasonbehandling vil forhindre cisplatinindusert hørselstap.

Pasienter og metoder:

Studiedesignet er en prospektiv kohortkontrollert forskning. Deltakerne vil være 30 påfølgende pasienter som lider av en neoplastisk sykdom der behandlingsprotokollen inkluderer cisplatinum som ikke tidligere er levert til dem. Den kumulative cisplatindosen vil være minst 300 mg fordelt på behandlingsøkter og doser som diktert av onkologen.

Etter å ha mottatt en forklaring om studiets mål og metoder, vil kandidater for deltakelse i studien signere et informert samtykke.

Baseline-evaluering vil inkludere detaljert historie med vekt på tidligere eller eksisterende øresykdom, mikroskopisk otoskopi, ren tone, tale- og impedansaudiometri og testing av forvrengningsprodukt otoakustisk emisjon (DPOAE). Denne testen evaluerer spesifikt funksjonen til de cochlea ytre hårcellene som er det primære målorganet for cisplatin-ototoksisitet. Det har tidligere blitt vist at redusert signal-til-støy-forhold (SNR) av de otoakustiske emisjonene går foran utseendet til det audiologiske terskelskiftet for ren tone og identifiserer subklinisk hørselstap.15 Ekskluderingskriterier vil inkludere følgende: alder < 18 år; eksisterende eller tidligere patologi i det ytre øret eller mellomøret som unngår IT-legemiddellevering eller utførelse av DPOAE-testing; retrocochleært hørselstap; Menières sykdom; Autoimmun indre øresykdom; fluktuerende hørselstap; historie med plutselig sensorisk nevralt hørselstap; tidligere strålebehandling til hode- og nakkeregionen; baseline gjennomsnittlige rentoneaudiometriterskler for 500-3000 Hz og 4000-8000 Hz større enn 40 dB; gjennomsnittlig SNR under 6 dB for DPOAEs f2 frekvenser 500-3000 Hz og 4000-8000 Hz.

Under lokalbedøvelse av Emla-krem (blanding av lidokain 2,5 % og prilokain 2,5 %), vil 0,7 ml deksametasonfosfat 10 mg/ml injiseres ensidig i mellomøret ved bruk av 25 gauge spinalnål. Den injiserte siden ville tjene som studieøret mens den kontralaterale siden ville være kontrolløret. Øret som mottar behandlingen vil bli tilfeldig valgt ved hjelp av en datastyrt "randomizer"16. Den transtympaniske membraninjeksjonen vil finne sted ved den bakre nedre kvadranten av trommehinnen vendt mot den runde vindusnisjen. Pasienten vil bli bedt om å legge seg ned i 20 minutter etter injeksjonen med den behandlede siden opp og unngå å svelge eller hoste. Disse tiltakene iverksettes for å tillate maksimal kontakt mellom Dexamethason-løsningen og den runde vindusmembranen, samtidig som tap av medisiner via Eustachian-røret minimeres. Intratympanisk deksametason vil bli gitt rett før hver cisplatinbehandling, da maksimalt nivå av medisinen i scala tympani forventes 1 time etter injeksjon 10,17,18 mens den maksimale perilymfekonsentrasjonen av cisplatinum etter intravenøs injeksjon i marsvinmodellen nås etter 20 minutter 19.

Ren tone-, tale- og impedansaudiometri og DPOAE-er vil bli registrert før den første cisplatinum-administrasjonen og før hver påfølgende behandling. Den endelige testingen ville finne sted 7 dager etter den siste behandlingsøkten der den kumulative dosen på 300 mg ble oppnådd.

Følgende parametere vil bli sammenlignet mellom studie- og kontrollørene for baseline og påfølgende undersøkelser: Gjennomsnittlige terskler for ren tone for 500-3000 og 4000-8000 Hz; DPOAEs SNR-gjennomsnitt for 500-3000 og 4000-8000 f2-frekvenser.

Normal fordeling av resultatene vil bli undersøkt med Shapiro-Wilk-testen. Sammenligningene mellom studie- og kontrollører for baseline og påfølgende evalueringer ville bli gjort ved å bruke studentens parede to-halede t-test. Langsgående endringer i terskler for rentoneaudiometri og DPOAEs SNR vil bli evaluert ved gjentatte målinger ANOVA.

Beregning av prøvestørrelse ble basert på følgende parametere: Hendelsesraten for cisplatinumindusert sensorineuralt hørselstap er 60 % 6; hver pasient fungerer som sin egen kontroll når det ene øret behandles og hørselsnivået sammenlignes med det ubehandlede øret; En vellykket behandling er definert som å forhindre minst en tredjedel av det forventede hørselstapet i studiepopulasjonen; ønsket statistisk styrke er 80 % med p

Tar de ovennevnte parameterne i betraktning, er den beregnede nødvendige prøvestørrelsen 30 pasienter.