鼓室内デキサメタゾン治療によるシスプラチン誘発性難聴の予防

鼓室内デキサメタゾン治療によるシスプラチン誘発性難聴の予防。

序章：

シスプラチンは、精巣がん、卵巣がん、膀胱がん、子宮頸がん、頭頸部がん、肺がんなど、さまざまな悪性新生物の治療に広く使用されている化学療法剤です 1-4。

シスプラチンの用量制限副作用には、腎毒性、神経毒性、耳毒性が含まれます。 腎毒性は水分補給療法で軽減または制御することができますが、神経毒性および聴器毒性に対する治療法や予防法は知られていません 2,4。

シスプラチン関連耳毒性は、左右対称で進行性で、通常は不可逆的な感音難聴を特徴とします。 聴覚障害は用量に関連し、累積的であり、シスプラチン 1-4 の投与から数時間から数日以内に発生します。 報告されているシスプラチン誘発性難聴の発生率はさまざまです。 Schweitzer は多数の研究から計算して、平均発生率は 62%、範囲は 11 ～ 97% です 5-6。 シスプラチンによる損傷は、最初に蝸牛の基底回転に位置する外有毛細胞の最外列に影響を与えます。これは、高周波範囲での聴覚をコード化します。 さらなる傷害は、残りの外有毛細胞、内有毛細胞、および支持細胞の列に影響を与えます。 破壊のパターンは、蝸牛の基底回転からより先端の領域に向かって進行し、低周波での聴力への影響が増加します 7.

シスプラチンは、一方では活性酸素種 (ROS) を生成し、他方では抗酸化酵素を枯渇させることにより、蝸牛毒性を誘発します。 これにより、脂質、タンパク質、核酸の過酸化が起こり、さまざまな細胞器官が破壊され、アポトーシスが起こります 4,7,8。

シスプラチンによる耳毒性を改善するために、さまざまな化学保護剤が提案されています。 これらには、チオ硫酸ナトリウム、アミホスチン、ジエチルジチオカルバメート、4-メチルチオ安息香酸、D-およびL-メチオニン、N-アセチルシステイン、およびグルタチオンエステルが含まれます。 作用機序には、直接的な抗酸化活性とグルタチオン レベルの維持が含まれます 2,4。 残念ながら、これらの薬剤の多くの全身送達は、シスプラチンの殺腫瘍効果を阻害し、および/またはヒトにおいて毒性または未知の効果を有することがわかっています 2,9.

豊富なコルチコステロイド受容体は、マウスの重要な内耳構造内で実証され、内耳の恒常性におけるこれらの化合物の積極的な役割を示唆しています 10. デキサメタゾンは、さまざまな小型哺乳類の動物モデルで蝸牛の抗 ROS 酵素活性をアップレギュレートすることが報告されています 2,3,11。

デキサメタゾン治療は、ROS が損傷の即時または遅延虚血再灌流メカニズムに関与する内耳を苦しめるさまざまな病状に対して現在実施されています。 これらには、突然の感音性難聴、騒音性難聴、サリチル酸およびアミノグリコシドの聴器毒性が含まれます 2.

上記の議論は、デキサメタゾンによるシスプラチン聴器毒性の予防の理論的根拠を示唆しています。

薬物の鼓室内 (IT) 送達は、正円窓を横切って内耳への活性療法の拡散に基づく現代的な方法であり、そこで治療効果が発揮されます 12-14。 この方法は、経口または非経口投与と比較して、望ましくない全身性の副作用を回避しながら、高い内耳濃度を可能にします 12。

ステロイドの IT 管理は、突発性感音難聴およびメニエール病の治療のために、過去数十年間に広く使用されています。 2,3,12 IT ドラッグデリバリーに現在採用されている技術には、直接または鼓膜切開術による中耳腔への経鼓膜注入が含まれます。標的臓器への薬物のより良い投与を容易にすることが示唆されている丸窓ニッチに取り付けられた芯を配置する。連続的な薬物送達のためのマイクロポンプに接続された丸窓マイクロカテーテルの移植。 実験的な IT 戦略には、薬物担体としてのさまざまなハイドロゲルやナノ粒子の適用、浸透圧ポンプと往復灌流システムを介した内耳への薬物の直接送達が含まれます 12。

文献のレビューにより、シスプラチン誘発性難聴の予防における IT デキサメタゾンの保護効果を調べた 3 つの動物研究が得られました。 これらの研究は、IT デキサメタゾンがヒトのシスプラチン聴器毒性を予防する可能性を示す有望な結果を示しました。 Daldal らは、モルモットモデルで対照研究を行いました。 研究グループは、シスプラチンの腹腔内注射の前または後のいずれかで IT デキサメタゾンによって治療され、1 つの対照グループにはシスプラチン注射のみが行われ、2 番目の対照グループには IT デキサメタゾンのみが投与されました。 IT デキサメタゾンは、歪み積の耳音響放射 (DPOAE) によって評価されるように、蝸牛の損傷を引き起こしませんでした。 シスプラチンは、DPOAE の振幅と SNR 値の有意な減少を引き起こしましたが、IT デキサメタゾンで治療されたグループは両方とも、シスプラチン耳毒性からの有意な保護を示しました 11。 Hillらは、腹腔内シスプラチンを投与されたマウスのABRクリックおよびトーンバースト誘発閾値を評価しました。 各動物において、一方の耳はＩＴデキサメタゾンで処置され、他方の耳はＩＴ生理食塩水注射を受け、対照として役立った。 結果は、IT デキサメタゾンで治療された耳のクリック、8 および 16 kHz のしきい値シフトに対する有意な保護を示しました 3. Paksoy らは、同様の ABR 評価を使用して、シスプラチンで治療されたラットにおける IT デキサメタゾンの耳保護効果の可能性を調べました。 シスプラチンで治療したラットでは有意な閾値の上昇が示されましたが、IT デキサメタゾンは ABR 反応を維持しました 2.

ヒトのシスプラチン誘発聴器毒性の予防における IT デキサメタゾンの役割を調べた、以前に発表された研究は見つかりませんでした。

この研究の目的は、ヒトのシスプラチン誘発性難聴に対する IT デキサメタゾンの保護効果の可能性を調べることです。

私たちの研究仮説は、IT デキサメタゾン治療がシスプラチン誘発性難聴を防ぐというものです。

患者と方法:

研究デザインは、前向きコホート制御研究です。 参加者は、以前に送達されたことのないシスプラチンが治療プロトコルに含まれている腫瘍性疾患に罹患している 30 人の連続した患者です。 シスプラチンの累積投与量は、少なくとも 300mg であり、腫瘍医の指示に従って治療セッションと投与量に分割されます。

研究の目的と方法について説明を受けた後、研究に参加する候補者はインフォームド コンセントに署名します。

ベースライン評価には、以前または現在の耳の病気、顕微鏡耳鏡検査、純音、発話およびインピーダンス聴力検査、および歪み積耳音響放射（DPOAE）テストに重点を置いた詳細な病歴が含まれます。 このテストでは、シスプラチン聴器毒性の主要な標的器官である蝸牛の外有毛細胞の機能を具体的に評価します。 耳音響放射の信号対雑音比 (SNR) の低下は、聴覚上の純音閾値シフトの出現に先行し、無症状難聴を識別することが以前に示されています.15 除外基準には次のものが含まれます。年齢が 18 歳未満。外耳または中耳の既存または以前の病状で、IT 薬物送達または DPOAE テストの実施を回避する。蝸牛後難聴;メニエール病;自己免疫性内耳疾患;変動性難聴;突然の感覚神経性難聴の病歴;頭頸部領域への以前の放射線療法; 500 ～ 3000 Hz および 4000 ～ 8000 Hz のベースライン平均純音聴力検査のしきい値が 40 dB を超える。 DPOAE f2 周波数 500 ～ 3000 Hz および 4000 ～ 8000 Hz の平均 SNR は 6 dB 未満。

エムラ クリーム (リドカイン 2.5% とプリロカイン 2.5% の混合物) の局所麻酔下で、0.7ml のリン酸デキサメタゾン 10mg/ml を、25 ゲージの脊髄針を使用して中耳に一方的に注射します。 注入された側は研究耳として機能し、反対側は対照耳となります。 治療を受ける耳は、コンピューター化された「ランダマイザー」を使用してランダムに選択されます 16 。 経鼓膜注入は、丸い窓ニッチに面する鼓膜の後下部象限で行われます。 患者は、注射後 20 分間は治療面を上にして横になり、飲み込んだり咳をしたりしないように指示されます。 これらの措置は、耳管を介した投薬損失を最小限に抑えながら、デキサメタゾン溶液と正円窓膜との接触を最大限にするために行われます。 鼓室内デキサメタゾンは、各シスプラチン治療の直前に送達されます。これは、モルモットモデルでの静脈内注射後のシスプラチンの最大外リンパ濃度が 10,17,18 後に到達する間、鼓室階における薬物の最大レベルが注射後 1 時間であると予想されるためです。 20分19.

最初のシスプラチン投与の前、および連続する各治療の前に、純音、会話、インピーダンス聴力検査、および DPOAE を記録します。 最終試験は、累積投与量が 300mg に達した最後の治療セッションの 7 日後に行われます。

以下のパラメータは、ベースラインおよび連続した検査のために研究耳と対照耳の間で比較されます。 DPOAE の SNR は、500 ～ 3000 および 4000 ～ 8000 f2 周波数の平均です。

結果の正規分布は、Shapiro-Wilk 検定によって調べられます。 ベースラインおよび連続評価のための研究耳と対照耳との比較は、スチューデントの対応のある両側 t 検定を使用して行われます。 純音聴力測定閾値と DPOAE SNR の縦方向の変化は、反復測定 ANOVA によって評価されます。

サンプルサイズの計算は、次のパラメーターに基づいていました。シスプラチン誘発性感音難聴のイベント率は60%です各患者は、片方の耳を治療し、聴力レベルを未治療の耳と比較する際に、自分のコントロールとして機能します。成功した治療は、研究集団で予想される難聴の少なくとも 3 分の 1 を予防することとして定義されます。望ましい統計的検出力は p で 80% です

上記のパラメータを考慮して、計算された必要なサンプル サイズは 30 人の患者です。