Prevence ztráty sluchu způsobené cisplatinou intratympanickou léčbou dexamethasonem

Prevence ztráty sluchu způsobené cisplatinou intratympanickou léčbou dexamethasonem.

Úvod:

Cisplatina je široce používané chemoterapeutické činidlo pro léčbu různých maligních novotvarů, včetně rakoviny varlat, vaječníků, močového měchýře, děložního čípku, hlavy a krku a rakoviny plic 1-4.

Mezi vedlejší účinky cisplatiny omezující dávku patří nefrotoxicita, neurotoxicita a ototoxicita. Zatímco nefrotoxicitu lze snížit nebo kontrolovat hydratační terapií, není k dispozici žádná známá léčba nebo preventivní léčba neurotoxicity a ototoxicity 2,4.

Ototoxicita spojená s cisplatinou je charakterizována bilaterální, symetrickou progresivní a obvykle ireverzibilní senzorineurální ztrátou sluchu. Sluchové postižení je závislé na dávce, je kumulativní a probíhá během hodin až dnů od podání cisplatiny 1-4. Hlášená incidence ztráty sluchu vyvolané cisplatinou je proměnlivá. Schweitzer vypočítal z velkého počtu studií průměrný výskyt 62 % s rozmezím od 11 do 97 % 5-6. Poškození cisplatinou zpočátku postihuje nejvzdálenější řadu vnějších vláskových buněk umístěných na kochleární bazální otočce, která kóduje sluch ve vysokofrekvenčním rozsahu. Další poškození postihuje zbývající řady vnějších vláskových buněk, vnitřní vláskové buňky a podpůrné buňky. Vzorec destrukce postupuje od bazálního obratu směrem k apikálnějším oblastem hlemýždě, se zvyšujícím se dopadem na ostrost sluchu v nižších frekvencích 7.

Cisplatina vyvolává kochleární toxicitu produkcí reaktivních forem kyslíku (ROS) na jedné straně a deplecí antioxidačních enzymů na straně druhé. To vede k peroxidaci lipidů, proteinů a nukleových kyselin s destrukcí různých buněčných orgánů a apoptózou 4,7,8.

Pro zlepšení ototoxicity vyvolané cisplatinou byla navržena různá chemoprotektivní činidla. Patří mezi ně thiosíran sodný, amifostin, diethyldithiokarbamát, kyselina 4-methylthiobenzoová, D- a L-methionin, N-acetylcystein a ester glutathionu. Mechanismy účinku zahrnují přímou antioxidační aktivitu a udržování hladiny glutathionu 2,4. Bohužel bylo zjištěno, že systémové podávání mnoha z těchto činidel inhibuje tumoricidní účinky cisplatiny a/nebo má toxicitu nebo neznámé účinky u lidí 2,9.

V myších kritických strukturách vnitřního ucha byly prokázány hojné kortikosteroidní receptory, což naznačuje aktivní roli těchto sloučenin v homeostáze vnitřního ucha 10. Bylo popsáno, že dexamethason zvyšuje aktivitu kochleárních anti ROS enzymů u různých zvířecích modelů malých savců2,3,11.

Léčba dexametazonem je v současnosti praktikována u různých patologických stavů postihujících vnitřní ucho, u kterých se ROS účastní okamžitého nebo opožděného ischemicko-reperfuzního mechanismu poranění. Patří mezi ně náhlá senzorineurální ztráta sluchu, ztráta sluchu způsobená hlukem, salicylátová a aminoglykosidová ototoxicita 2.

Výše uvedená diskuse naznačuje zdůvodnění prevence ototoxicity cisplatiny dexamethasonem.

Intratympanické (IT) podávání léků je současná metoda založená na difúzi účinné látky přes kulaté okénko do vnitřního ucha, kde uplatňuje své terapeutické účinky 12-14. Tato metoda umožňuje vysokou koncentraci vnitřního ucha ve srovnání s orálním nebo parenterálním podáváním, přičemž se vyhýbá nežádoucím systémovým vedlejším účinkům 12.

IT podávání steroidů je v posledních desetiletích široce používáno k léčbě náhlé senzorineurální ztráty sluchu a Meniérovy choroby. 2,3,12 V současnosti používané techniky pro podávání léků IT zahrnují injekci transtympanické membrány do středoušní dutiny buď přímo, nebo prostřednictvím tympanostomie; umístění knotu připojeného k výklenku kulatého okna, který je navržen pro usnadnění lepšího podávání léku do cílového orgánu; implantaci mikrokatétru s kulatým okénkem připojeného k mikropumpě pro kontinuální dodávání léčiva. Experimentální IT strategie zahrnují aplikaci různých hydrogelů a nanočástic jako nosičů léků a přímé dodávání léků do vnitřního ucha prostřednictvím osmotických pump a recipročních perfuzních systémů 12.

Náš přehled literatury přinesl tři studie na zvířatech, které zkoumaly ochranný účinek IT dexametazonu v prevenci ztráty sluchu vyvolané cisplatinou. Tyto studie prokázaly slibné výsledky poukazující na potenciál IT dexametazonu v prevenci ototoxicity cisplatiny u lidí. Daldal et al provedli kontrolovanou studii na modelu morčete. Studijní skupiny byly léčeny IT dexamethasonem buď před nebo po intraperitoneálních injekcích cisplatiny, jedna kontrolní skupina měla injekce cisplatiny samotnou a druhé kontrolní skupině byl podáván pouze IT dexamethason. IT dexamethason nezpůsobil žádné kochleární poškození, jak bylo hodnoceno otoakustickými emisemi produktu zkreslení (DPOAE). Cisplatina způsobila významný pokles amplitud DPOAE a hodnot SNR, zatímco obě skupiny léčené IT dexametazonem prokázaly významnou ochranu před ototoxicitou cisplatiny11. Hill et al hodnotili prahové hodnoty vyvolané ABR kliknutím a vzplanutím tonusu u myší dostávajících intraperitoneální cisplatinu. U každého zvířete bylo jedno ucho ošetřeno IT dexamethasonem, zatímco druhé ucho dostalo injekci IT fyziologického roztoku a sloužilo jako kontrola. Výsledky ukázaly významnou ochranu pro cvaknutí, posuny prahových hodnot 8 a 16 kHz v uších léčených IT dexamethasonem 3. Paksoy et al použili podobná hodnocení ABR ke zkoumání potenciálního otoprotektivního účinku IT dexamethasonu u potkanů ​​léčených cisplatinou. Zatímco u potkanů ​​léčených cisplatinou byla prokázána významná zvýšení prahových hodnot, IT dexamethason zachoval ABR odpovědi 2.

Nenašli jsme žádnou dříve publikovanou studii, která by zkoumala roli IT dexametazonu v prevenci ototoxicity vyvolané cisplatinou u lidí.

Účelem této studie je prozkoumat možný ochranný účinek IT dexametazonu na ztrátu sluchu vyvolanou cisplatinou u lidí.

Naší hypotézou studie je, že léčba IT dexametazonem by zabránila ztrátě sluchu způsobené cisplatinou.

Pacienti a metody:

Design studie je prospektivní kohortně kontrolovaný výzkum. Účastníky by bylo 30 po sobě jdoucích pacientů trpících neoplastickým onemocněním, jehož léčebný protokol zahrnuje cisplatinu, která jim dříve nebyla dodána. Kumulativní dávka cisplatiny by byla alespoň 300 mg rozdělená do léčebných sezení a dávek podle diktátu onkologa.

Po obdržení vysvětlení o cílech a metodách studie by uchazeči o účast ve studii podepsali informovaný souhlas.

Základní hodnocení by zahrnovalo podrobnou anamnézu s důrazem na předchozí nebo stávající onemocnění ucha, mikroskopickou otoskopii, audiometrii čistého tónu, řeči a impedanční audiometrii a testování otoakustických emisí zkreslených produktů (DPOAEs). Tento test specificky hodnotí fungování kochleárních vláskových buněk, které jsou primárním cílovým orgánem pro ototoxicitu cisplatiny. Již dříve bylo prokázáno, že snížený poměr signálu k šumu (SNR) otoakustických emisí předchází vzniku audiologického posunu čistého tónového prahu a identifikuje subklinickou ztrátu sluchu.15 Kritéria vyloučení by zahrnovala následující: věk < 18 let; existující nebo předchozí patologie zevního nebo středního ucha vyhýbající se podávání léků IT nebo provádění testování DPOAE; retrokochleární ztráta sluchu; Meniérová nemoc; autoimunitní onemocnění vnitřního ucha; kolísavá ztráta sluchu; anamnéza náhlé senzorické neurální ztráty sluchu; předchozí radiační terapie do oblasti hlavy a krku; základní průměrné prahy audiometrie čistého tónu pro 500-3000 Hz a 4000-8000 Hz vyšší než 40 dB; průměrný SNR pod 6 dB pro DPOAE f2 frekvence 500-3000 Hz a 4000-8000 Hz.

Při topické anestezii krémem Emla (směs lidokainu 2,5 % a prilokainu 2,5 %) by bylo 0,7 ml dexamethason fosfátu 10 mg/ml injikováno jednostranně do středního ucha pomocí páteřní jehly 25 gauge. Injektovaná strana by sloužila jako studijní ucho, zatímco kontralaterální strana by byla kontrolní ucho. Ošetřené ucho by bylo náhodně vybráno pomocí počítačového „randomizéru“16. Injekce transtympanické membrány by se uskutečnila v zadním dolním kvadrantu ušního bubínku směrem k výklenku kulatého okna. Pacient by měl být poučen, aby po injekci ležel 20 minut ošetřovanou stranou nahoru a vyvaroval se polykání nebo kašle. Tato opatření jsou přijata, aby byl umožněn maximální kontakt roztoku dexamethasonu s membránou kulatého okénka a zároveň minimalizována ztráta léčiva přes Eustachovu trubici. Intratympanický dexamethason by byl podán bezprostředně před každým ošetřením cisplatinou, protože maximální hladina medikace ve scala tympani se očekává 1 hodinu po injekci 10,17,18, zatímco maximální perilymfové koncentrace cisplatiny po intravenózní injekci na modelu morčete je dosaženo po 20 minut 19.

Čistý tón, řeč a impedanční audiometrie a DPOAE by byly zaznamenány před prvním podáním cisplatiny a před každým dalším ošetřením. Závěrečné testování by se uskutečnilo 7 dní po posledním léčebném sezení, při kterém bylo dosaženo kumulativní dávky 300 mg.

Následující parametry by byly porovnány mezi ušima studie a kontrolními ušima pro základní a po sobě jdoucí vyšetření: Prahové hodnoty průměrného čistého tónu pro 500-3000 a 4000-8000 Hz; DPOAEs SNR průměry pro 500-3000 a 4000-8000 f2 frekvencí.

Normální rozložení výsledků by bylo zkoumáno Shapiro-Wilkovým testem. Srovnání mezi studiem a kontrolními ušima pro základní a následná hodnocení by byla provedena pomocí Studentova párového dvoustranného t-testu. Podélné změny prahů čisté tónové audiometrie a DPOAEs SNR by byly hodnoceny opakovaným měřením ANOVA.

Výpočet velikosti vzorku byl založen na následujících parametrech: Četnost příhod u senzorineurální ztráty sluchu vyvolané cisplatinou je 60 % 6; každý pacient slouží jako jeho vlastní kontrola, když je léčeno jedno ucho a úroveň sluchu je porovnávána s úrovní neléčeného ucha; Úspěšná léčba je definována jako prevence alespoň třetiny předpokládané ztráty sluchu ve studované populaci; požadovaná statistická síla je 80 % s p

Při zohlednění výše uvedených parametrů je vypočtená požadovaná velikost vzorku 30 pacientů.