Prevenção da Perda Auditiva Induzida por Cisplatina por Tratamento Intratimpânico com Dexametasona

Prevenção da Perda Auditiva Induzida por Cisplatina por Tratamento Intratimpânico com Dexametasona.

Introdução:

A cisplatina é um agente quimioterápico amplamente utilizado para o tratamento de várias neoplasias malignas, incluindo testículo, ovário, bexiga, colo do útero, cabeça e pescoço e câncer de pulmão 1-4.

Os efeitos colaterais limitantes da dose de Cisplatina incluem nefrotoxicidade, neurotoxicidade e ototoxicidade. Embora a nefrotoxicidade possa ser diminuída ou controlada com terapia de hidratação, não há cura conhecida ou tratamentos preventivos disponíveis para neurotoxicidade e ototoxicidade 2,4.

A ototoxicidade associada à cisplatina é caracterizada por perda auditiva neurossensorial bilateral, simétrica progressiva e geralmente irreversível. A deficiência auditiva é relacionada à dose, cumulativa e ocorre dentro de horas a dias após a administração de cisplatina 1-4. A incidência relatada de perda auditiva induzida por cisplatina é variável. Schweitzer calculou a partir de um grande número de estudos uma incidência média de 62% com variação de 11 a 97% 5-6. Os danos causados ​​pela cisplatina inicialmente afetam a fileira mais externa de células ciliadas externas localizadas no giro basal da cóclea, que codifica a audição na faixa de alta frequência. Um insulto adicional afeta as fileiras remanescentes de células ciliadas externas, células ciliadas internas e células de suporte. O padrão de destruição segue do giro basal em direção às regiões mais apicais da cóclea, com impacto crescente na acuidade auditiva nas frequências mais baixas 7.

A cisplatina induz toxicidade coclear pela produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) por um lado e depleção de enzimas antioxidantes por outro lado. Isso leva à peroxidação de lipídios, proteínas e ácidos nucléicos com destruição de vários órgãos celulares e apoptose 4,7,8.

Vários quimioprotetores têm sido sugeridos para melhorar a ototoxicidade induzida pela cisplatina. Estes incluem tiossulfato de sódio, amifostina, dietilditiocarbamato, ácido 4-metiltiobenzóico, D- e L-metionina, N-acetilcisteína e éster de glutationa. Os mecanismos de ação incluem atividade antioxidante direta e manutenção dos níveis de glutationa 2,4. Infelizmente, verificou-se que a administração sistêmica de muitos desses agentes inibe os efeitos tumoricidas da cisplatina e/ou apresenta toxicidade ou efeitos desconhecidos em humanos 2,9.

Receptores abundantes de corticosteróides foram demonstrados nas estruturas críticas do ouvido interno do camundongo, sugerindo o papel ativo desses compostos na homeostase do ouvido interno 10. Foi relatado que a dexametasona regula positivamente a atividade das enzimas anti-ROS cocleares em vários modelos animais de pequenos mamíferos2,3,11.

O tratamento com dexametasona é atualmente praticado para várias patologias que afetam a orelha interna nas quais as ERO estão envolvidas no mecanismo de lesão de isquemia-reperfusão imediata ou tardia. Estes incluem perda auditiva neurossensorial súbita, perda auditiva induzida por ruído, ototoxicidade por salicilato e aminoglicosídeo 2.

A discussão acima sugere justificativa para a prevenção da ototoxicidade da cisplatina pela Dexametasona.

A administração intratimpânica (IT) de drogas é um método contemporâneo baseado na difusão do remédio ativo através da janela redonda para o ouvido interno, onde exerce seus efeitos terapêuticos 12-14. Esse método permite alta concentração na orelha interna quando comparado à administração oral ou parenteral, evitando os indesejáveis ​​efeitos colaterais sistêmicos 12.

A administração IT de esteróides é amplamente utilizada nas últimas décadas para o tratamento da perda auditiva neurossensorial súbita e da doença de Ménière. 2,3,12 As técnicas atualmente empregadas para administração de drogas IT incluem injeção transtimpânica na cavidade da orelha média diretamente ou através de uma timpanotomia; colocar um pavio preso ao nicho da janela redonda que se sugere para facilitar uma melhor administração da droga no órgão-alvo; implantação de um microcateter de janela redonda conectado a uma microbomba para administração contínua de fármacos. As estratégias experimentais de TI incluem a aplicação de vários hidrogéis e nanopartículas como transportadores de drogas e a administração direta de medicamentos ao ouvido interno por meio de bombas osmóticas e sistemas de perfusão alternativos 12.

Nossa revisão da literatura rendeu três estudos em animais que examinaram o efeito protetor da dexametasona IT na prevenção da perda auditiva induzida por cisplatina. Esses estudos demonstraram resultados promissores apontando para o potencial da dexametasona IT na prevenção da ototoxicidade da cisplatina em humanos. Daldal et al realizaram um estudo controlado no modelo de cobaia. Os grupos de estudo foram tratados com dexametasona IT antes ou depois de injeções intraperitoneais de cisplatina, um grupo de controle recebeu injeções de cisplatina isoladamente e o segundo grupo de controle recebeu apenas dexametasona IT. A dexametasona IT não causou danos cocleares avaliados pelas emissões otoacústicas por produto de distorção (EOAPD). A cisplatina causou diminuição significativa nas amplitudes das EOAPD e nos valores de SNR, enquanto ambos os grupos tratados com dexametasona IT demonstraram proteção significativa contra a ototoxicidade da cisplatina 11. Hill et al avaliaram os limiares evocados por clique e tone burst do ABR em camundongos recebendo cisplatina intraperitoneal. Em cada animal, uma orelha foi tratada com dexametasona IT enquanto a segunda orelha recebeu injeção IT de solução salina e serviu como controle. Os resultados mostraram proteção significativa para o clique, mudanças de limiar de 8 e 16 kHz nas orelhas tratadas com dexametasona IT 3. Paksoy et al empregou avaliações ABR semelhantes para examinar o potencial efeito otoprotetor da dexametasona IT em ratos tratados com cisplatina. Enquanto elevações significativas dos limiares foram demonstradas nos ratos tratados com cisplatina, a dexametasona IT preservou as respostas ABR 2.

Não encontramos nenhum estudo publicado anteriormente que examinasse o papel da dexametasona IT na prevenção da ototoxicidade induzida pela cisplatina em humanos.

O objetivo deste estudo é examinar o possível efeito protetor da dexametasona IT na perda auditiva induzida por cisplatina, em humanos.

A hipótese do nosso estudo é que o tratamento IT com dexametasona preveniria a perda auditiva induzida pela cisplatina.

Pacientes e métodos:

O desenho do estudo é uma pesquisa de coorte prospectiva controlada. Os participantes seriam 30 pacientes consecutivos sofrendo de uma doença neoplásica para a qual o protocolo de tratamento inclui cisplatina não previamente entregue a eles. A dose cumulativa de cisplatina seria de pelo menos 300mg dividida em sessões de tratamento e dosagens ditadas pelo oncologista.

Depois de receber uma explicação sobre os objetivos e métodos do estudo, os candidatos à participação no estudo assinariam um termo de consentimento informado.

A avaliação inicial incluiria história detalhada com ênfase em doença auditiva anterior ou existente, otoscopia microscópica, tom puro, audiometria de fala e impedância e teste de Emissões Otoacústicas de Produto de Distorção (DPOAEs). Este teste avalia especificamente o funcionamento das células ciliadas externas da cóclea, que são o principal órgão-alvo da ototoxicidade da cisplatina. Foi demonstrado anteriormente que a diminuição da relação sinal-ruído (SNR) das emissões otoacústicas precede o aparecimento da mudança do limiar audiológico de tom puro e identifica perda auditiva subclínica.15 Os critérios de exclusão incluiriam os seguintes: idade < 18 anos; patologia existente ou prévia da orelha externa ou média que impeça a administração de drogas IT ou a realização de testes de EOAPD; perda auditiva retrococlear; doença de Ménière; Doença Autoimune do Ouvido Interno; perda auditiva flutuante; história de perda auditiva neural sensorial súbita; radioterapia prévia na região de cabeça e pescoço; limiares audiométricos tonais médios basais para 500-3.000 Hz e 4.000-8.000 Hz maiores que 40 dB; SNR médio abaixo de 6 dB para DPOAEs f2 frequências 500-3000 Hz e 4000-8000 Hz.

Sob anestesia tópica de creme Emla (mistura de lidocaína 2,5% e prilocaína 2,5%), 0,7ml de Dexametasona Fosfato 10mg/ml seria injetado unilateralmente na orelha média com agulha espinhal calibre 25. O lado injetado serviria como orelha de estudo, enquanto o lado contralateral seria a orelha de controle. A orelha que receberia o tratamento seria escolhida aleatoriamente por meio de um "randomizador" computadorizado16. A injeção da membrana transtimpânica ocorreria no quadrante póstero-inferior do tímpano voltada para o nicho da janela redonda. O paciente seria instruído a se deitar por 20 minutos após a injeção com o lado tratado para cima e evitar engolir ou tossir. Essas medidas são tomadas para permitir o contato máximo da solução de Dexametasona com a membrana da janela redonda, minimizando ao mesmo tempo a perda de medicamento pela trompa de Eustáquio. A dexametasona intratimpânica seria administrada imediatamente antes de cada tratamento com cisplatina, pois o nível máximo da medicação na escala timpânica é antecipado 1 hora após a injeção 10,17,18 enquanto a concentração máxima de perilinfa de cisplatina após injeção intravenosa no modelo de cobaia é alcançada após 20 minutos19.

Audiometria tonal, fala e impedância e DPOAEs seriam registrados antes da primeira administração de cisplatina e antes de cada tratamento consecutivo. O teste final ocorreria 7 dias após a última sessão de tratamento em que a dose cumulativa de 300mg foi alcançada.

Os seguintes parâmetros seriam comparados entre as orelhas de estudo e controle para os exames de linha de base e consecutivos: Limiares médios de tom puro para 500-3000 e 4000-8000 Hz; Médias de SNR de DPOAEs para frequências 500-3000 e 4000-8000 f2.

A distribuição normal dos resultados seria examinada pelo teste de Shapiro-Wilk. As comparações entre as orelhas de estudo e controle para as avaliações de linha de base e consecutivas seriam feitas usando o teste t bicaudal pareado de Student. Mudanças longitudinais nos limiares da audiometria tonal liminar e SNR das EOAPD seriam avaliadas por ANOVA de medidas repetidas.

O cálculo do tamanho da amostra foi baseado nos seguintes parâmetros: A taxa de eventos para perda auditiva neurossensorial induzida por cisplatina é de 60% 6; cada paciente serve como seu próprio controle quando uma orelha é tratada e o nível de audição é comparado ao da orelha não tratada; Um tratamento bem-sucedido é definido como a prevenção de pelo menos um terço da perda auditiva antecipada na população do estudo; o poder estatístico desejado é de 80% com p

Levando em consideração os parâmetros acima, o tamanho amostral necessário calculado é de 30 pacientes.