Prévention de la perte auditive induite par le cisplatine par le traitement intratympanique à la dexaméthasone

Prévention de la perte auditive induite par le cisplatine par le traitement intratympanique à la dexaméthasone.

Introduction:

Le cisplatine est un agent chimiothérapeutique largement utilisé pour le traitement de divers néoplasmes malins, notamment les cancers des testicules, des ovaires, de la vessie, du col de l'utérus, de la tête et du cou et du poumon 1-4.

Les effets secondaires limitant la dose du cisplatine comprennent la néphrotoxicité, la neurotoxicité et l'ototoxicité. Bien que la néphrotoxicité puisse être diminuée ou contrôlée par une thérapie d'hydratation, il n'existe aucun traitement curatif ou préventif connu pour la neurotoxicité et l'ototoxicité 2,4.

L'ototoxicité associée au cisplatine est caractérisée par une surdité neurosensorielle bilatérale, symétrique progressive et généralement irréversible. La déficience auditive est liée à la dose, cumulative et survient quelques heures à quelques jours après l'administration de cisplatine 1-4. L'incidence rapportée de la perte auditive induite par le cisplatine est variable. Schweitzer a calculé à partir d'un grand nombre d'études une incidence moyenne de 62 % avec une fourchette de 11 à 97 % 5-6. Les dommages causés par le cisplatine affectent initialement la rangée la plus externe de cellules ciliées externes situées au niveau du tour basal cochléaire, qui code l'audition dans la gamme des hautes fréquences. Une autre insulte affecte les rangées restantes de cellules ciliées externes, de cellules ciliées internes et de cellules de soutien. Le modèle de destruction procède du virage basal vers les régions plus apicales de la cochlée, avec un impact croissant sur l'acuité auditive dans les basses fréquences 7.

Le cisplatine induit une toxicité cochléaire par la production d'espèces réactives de l'oxygène (ERO) d'une part et la déplétion d'enzymes antioxydantes d'autre part. Cela conduit à une peroxydation des lipides, des protéines et des acides nucléiques avec destruction de divers organes cellulaires et apoptose 4,7,8.

Divers chimioprotecteurs ont été suggérés pour améliorer l'ototoxicité induite par le cisplatine. Ceux-ci comprennent le thiosulfate de sodium, l'amifostine, le diéthyldithiocarbamate, l'acide 4-méthylthiobenzoïque, la D- et L-méthionine, la N-acétylcystéine et l'ester de glutathion. Les mécanismes d'action comprennent l'activité antioxydante directe et le maintien des niveaux de glutathion 2,4. Malheureusement, l'administration systémique de bon nombre de ces agents s'est avérée inhiber les effets tumoricides du cisplatine et/ou avoir des toxicités ou des effets inconnus chez l'homme 2,9.

Des récepteurs abondants de corticostéroïdes ont été mis en évidence dans les structures critiques de l'oreille interne de la souris, ce qui suggère un rôle actif de ces composés dans l'homéostasie de l'oreille interne 10. Il a été rapporté que la dexaméthasone régule à la hausse l'activité des enzymes cochléaires anti-ROS dans divers modèles animaux de petits mammifères2,3,11.

Le traitement à la dexaméthasone est actuellement pratiqué pour diverses pathologies affectant l'oreille interne dans lesquelles les ROS sont impliqués dans le mécanisme de lésion d'ischémie-reperfusion immédiate ou retardée. Ceux-ci incluent la perte auditive neurosensorielle soudaine, la perte auditive induite par le bruit, l'ototoxicité des salicylates et des aminoglycosides 2.

La discussion ci-dessus suggère une justification de la prévention de l'ototoxicité du cisplatine par la dexaméthasone.

L'administration intratympanique (IT) de médicaments est une méthode contemporaine basée sur la diffusion du remède actif à travers la fenêtre ronde dans l'oreille interne où il exerce ses effets thérapeutiques 12-14. Cette méthode permet une concentration élevée dans l'oreille interne par rapport à l'administration orale ou parentérale tout en évitant les effets secondaires systémiques indésirables 12.

L'administration informatique de stéroïdes a été largement utilisée au cours des dernières décennies pour le traitement de la surdité de perception soudaine et de la maladie de Ménière. 2,3,12 Les techniques actuellement employées pour l'administration de médicaments IT comprennent l'injection de membrane trans-tympanique dans la cavité de l'oreille moyenne, soit directement, soit par une tympanostomie ; placer une mèche attachée à la niche de fenêtre ronde qui est suggérée pour faciliter une meilleure administration du médicament à l'organe cible ; implantation d'un microcathéter à fenêtre ronde relié à une micro-pompe pour l'administration continue de médicaments. Les stratégies informatiques expérimentales comprennent l'application de divers hydrogels et nanoparticules comme vecteurs de médicaments et l'administration directe de médicaments à l'oreille interne via des pompes osmotiques et des systèmes de perfusion alternatifs 12.

Notre revue de la littérature a produit trois études animales qui ont examiné l'effet protecteur de la dexaméthasone IT dans la prévention de la perte auditive induite par le cisplatine. Ces études ont démontré des résultats prometteurs indiquant le potentiel de la dexaméthasone IT dans la prévention de l'ototoxicité du cisplatine chez l'homme. Daldal et al ont mené une étude contrôlée sur le modèle du cobaye. Les groupes d'étude ont été traités par dexaméthasone IT avant ou après des injections intra-péritonéales de cisplatine, un groupe témoin a reçu des injections de cisplatine seul et le second groupe témoin n'a reçu que de la dexaméthasone IT. La dexaméthasone IT n'a causé aucun dommage cochléaire tel qu'évalué par les émissions otoacoustiques du produit de distorsion (DPOAE). Le cisplatine a entraîné une diminution significative des amplitudes des DPOAE et des valeurs SNR, tandis que les deux groupes traités par la dexaméthasone IT ont démontré une protection significative contre l'ototoxicité du cisplatine 11. Hill et al ont évalué les seuils évoqués de clic et de tonalité ABR chez des souris recevant du cisplatine intra-péritonéal. Chez chaque animal, une oreille a été traitée par de la dexaméthasone IT tandis que la seconde oreille a reçu une injection de solution saline IT et a servi de témoin. Les résultats ont montré une protection significative pour le clic, les changements de seuil de 8 et 16 kHz dans les oreilles traitées à la dexaméthasone IT 3. Paksoy et al ont utilisé des évaluations ABR similaires pour examiner l'effet otoprotecteur potentiel de la dexaméthasone IT chez les rats traités au cisplatine. Alors que des élévations significatives des seuils ont été démontrées chez les rats traités au cisplatine, la dexaméthasone IT a préservé les réponses ABR 2.

Nous n'avons trouvé aucune étude publiée antérieurement qui examinait le rôle de la dexaméthasone IT dans la prévention de l'ototoxicité induite par le cisplatine chez l'homme.

Le but de cette étude est d'examiner l'effet protecteur possible de la dexaméthasone IT sur la perte auditive induite par le cisplatine, chez l'homme.

Notre hypothèse d'étude est que le traitement par la dexaméthasone IT préviendrait la perte auditive induite par le cisplatine.

Patients et méthodes:

La conception de l'étude est une recherche prospective contrôlée par cohorte. Les participants seraient 30 patients consécutifs souffrant d'une maladie néoplasique pour laquelle le protocole de traitement comprend du cisplatine qui ne leur a pas été délivré auparavant. La dose cumulée de cisplatine serait d'au moins 300 mg répartis en séances de traitement et en dosages dictés par l'oncologue.

Après avoir reçu une explication sur les objectifs et les méthodes de l'étude, les candidats à la participation à l'étude signaient un consentement éclairé.

L'évaluation de base comprendrait des antécédents détaillés mettant l'accent sur les maladies de l'oreille antérieures ou existantes, l'otoscopie microscopique, l'audiométrie de tonalité pure, de parole et d'impédance et les tests d'émissions otoacoustiques de produits de distorsion (DPOAE). Ce test évalue spécifiquement le fonctionnement des cellules ciliées externes de la cochlée qui sont le principal organe cible de l'ototoxicité du cisplatine. Il a été démontré précédemment qu'une diminution du rapport signal sur bruit (SNR) des émissions otoacoustiques précède l'apparition du décalage audiologique du seuil de tonalité pure et identifie la perte auditive subclinique.15 Les critères d'exclusion incluraient les éléments suivants : âge < 18 ans ; pathologie existante ou antérieure de l'oreille externe ou moyenne évitant l'administration de médicaments informatiques ou la réalisation de tests DPOAE ; perte auditive rétrocochléaire ; La maladie de Ménière; maladie auto-immune de l'oreille interne ; perte auditive fluctuante; antécédent de surdité neurale soudaine ; radiothérapie antérieure dans la région de la tête et du cou ; seuils d'audiométrie tonale moyenne de base pour 500-3000 Hz et 4000-8000 Hz supérieurs à 40 dB ; SNR moyen inférieur à 6 dB pour les fréquences DPOAE f2 500-3000 Hz et 4000-8000 Hz.

Sous anesthésie topique de la crème Emla (mélange de lidocaïne 2,5 % et de prilocaïne 2,5 %), 0,7 ml de phosphate de dexaméthasone 10 mg/ml serait injecté unilatéralement dans l'oreille moyenne à l'aide d'une aiguille spinale de calibre 25. Le côté injecté servirait d'oreille d'étude tandis que le côté controlatéral serait l'oreille de contrôle. L'oreille recevant le traitement serait choisie au hasard à l'aide d'un "randomiseur" informatisé16. L'injection de la membrane trans-tympanique aurait lieu au niveau du quadrant postéro-inférieur du tympan face à la niche de la fenêtre ronde. Le patient serait invité à s'allonger pendant 20 minutes après l'injection avec le côté traité vers le haut et à éviter d'avaler ou de tousser. Ces mesures sont prises pour permettre un contact maximal de la solution de dexaméthasone avec la membrane de la fenêtre ronde tout en minimisant la perte de médicament via la trompe d'Eustache. La dexaméthasone intratympanique serait administrée immédiatement avant chaque traitement au cisplatine car le niveau maximal du médicament dans la rampe tympanique est anticipé 1 heure après l'injection 10,17,18 tandis que la concentration maximale de cisplatine dans la périlymphe après l'injection intraveineuse dans le modèle de cobaye est atteinte après 20 minutes19.

L'audiométrie tonale, vocale et d'impédance et les DPOAE seraient enregistrés avant la première administration de cisplatine et avant chaque traitement consécutif. Le test final aurait lieu 7 jours après la dernière séance de traitement au cours de laquelle la dose cumulée de 300 mg a été atteinte.

Les paramètres suivants seraient comparés entre les oreilles d'étude et de contrôle pour les examens de base et consécutifs : seuils moyens de tonalité pure pour 500-3 000 et 4 000-8 000 Hz ; Moyennes du SNR des DPOAE pour les fréquences 500-3000 et 4000-8000 f2.

La distribution normale des résultats serait examinée par le test de Shapiro-Wilk. Les comparaisons entre les oreilles d'étude et de contrôle pour les évaluations de base et consécutives seraient effectuées à l'aide du test t bilatéral apparié de Student. Les changements longitudinaux des seuils d'audiométrie tonale et du SNR des DPOAE seraient évalués par des mesures répétées ANOVA.

Le calcul de la taille de l'échantillon était basé sur les paramètres suivants : le taux d'événements de perte auditive neurosensorielle induite par le cisplatine est de 60 % 6 ; chaque patient sert de son propre témoin lorsqu'une oreille est traitée et le niveau d'audition est comparé à celui de l'oreille non traitée ; Un traitement réussi est défini comme la prévention d'au moins un tiers de la perte auditive anticipée dans la population étudiée ; la puissance statistique recherchée est de 80% avec p

En tenant compte des paramètres ci-dessus, la taille d'échantillon requise calculée est de 30 patients.