Профилактика индуцированной цисплатином потери слуха при внутритимпанальном введении дексаметазона

Профилактика вызванной цисплатином потери слуха при внутритимпанальном введении дексаметазона.

Вступление:

Цисплатин является широко используемым химиотерапевтическим средством для лечения различных злокачественных новообразований, включая рак яичек, яичников, мочевого пузыря, шейки матки, головы и шеи и легких 1-4.

Побочные эффекты цисплатина, ограничивающие дозу, включают нефротоксичность, нейротоксичность и ототоксичность. В то время как нефротоксичность можно уменьшить или контролировать с помощью гидратационной терапии, не существует известных способов лечения или профилактики нейротоксичности и ототоксичности 2,4.

Цисплатин-ассоциированная ототоксичность характеризуется двусторонней, симметричной прогрессирующей и обычно необратимой сенсоневральной тугоухостью. Нарушение слуха является дозозависимым, кумулятивным и происходит в течение нескольких часов или дней после введения цисплатина 1-4. Зарегистрированные случаи потери слуха, вызванной цисплатином, варьируются. Schweitzer подсчитал на основании большого количества исследований среднюю заболеваемость 62% с диапазоном от 11 до 97% 5-6. Повреждение цисплатином первоначально затрагивает крайний ряд наружных волосковых клеток, расположенных на базальном повороте улитки, который кодирует слух в высокочастотном диапазоне. Дальнейшее повреждение затрагивает оставшиеся ряды наружных волосковых клеток, внутренних волосковых клеток и опорных клеток. Паттерн деструкции идет от базального поворота к более апикальным областям улитки, с усилением влияния на остроту слуха на низких частотах 7.

Цисплатин вызывает кохлеарную токсичность за счет производства активных форм кислорода (АФК), с одной стороны, и истощения антиоксидантных ферментов, с другой стороны. Это приводит к перекисному окислению липидов, белков и нуклеиновых кислот с разрушением различных клеточных органов и апоптозом 4,7,8.

Было предложено использовать различные химиопротекторы для улучшения индуцированной цисплатином ототоксичности. К ним относятся тиосульфат натрия, амифостин, диэтилдитиокарбамат, 4-метилтиобензойная кислота, D- и L-метионин, N-ацетилцистеин и сложный эфир глутатиона. Механизмы действия включают прямую антиоксидантную активность и поддержание уровня глутатиона 2,4. К сожалению, было обнаружено, что системная доставка многих из этих агентов ингибирует противоопухолевые эффекты цисплатина и/или обладает токсичностью или неизвестными эффектами у человека 2,9.

Обильные рецепторы кортикостероидов были продемонстрированы в критических структурах внутреннего уха мышей, что свидетельствует об активной роли этих соединений в гомеостазе внутреннего уха 10. Сообщалось, что дексаметазон повышает активность кохлеарных ферментов против АФК на различных моделях мелких млекопитающих2,3,11.

Лечение дексаметазоном в настоящее время практикуется при различных патологиях внутреннего уха, при которых АФК вовлечены в немедленный или отсроченный ишемически-реперфузионный механизм повреждения. К ним относятся внезапная сенсоневральная потеря слуха, потеря слуха, вызванная шумом, ототоксичность салицилатов и аминогликозидов 2.

Приведенное выше обсуждение предлагает обоснование для предотвращения ототоксичности цисплатина с помощью дексаметазона.

Интратимпанальная (ИТ) доставка лекарств является современным методом, основанным на диффузии активного препарата через круглое окно во внутреннее ухо, где он оказывает свое терапевтическое действие 12-14. Этот метод позволяет достичь высокой концентрации во внутреннем ухе по сравнению с пероральным или парентеральным введением, избегая при этом нежелательных системных побочных эффектов 12.

ИТ введение стероидов широко используется в последние десятилетия для лечения внезапной нейросенсорной тугоухости и болезни Меньера. 2,3,12 Используемые в настоящее время методы доставки лекарств через барабанную перепонку включают инъекцию через барабанную перепонку в полость среднего уха либо напрямую, либо через тимпаностомию; размещение фитиля, прикрепленного к нише круглого окна, что предлагается для облегчения лучшего введения лекарственного средства в орган-мишень; имплантация микрокатетера с круглым окном, соединенного с микронасосом для непрерывной доставки лекарств. Экспериментальные ИТ-стратегии включают применение различных гидрогелей и наночастиц в качестве носителей лекарств, а также прямую доставку лекарств во внутреннее ухо с помощью осмотических насосов и реципрокных систем перфузии 12.

Наш обзор литературы выявил три исследования на животных, в которых изучали защитный эффект ИТ дексаметазона в предотвращении потери слуха, вызванной цисплатином. Эти исследования продемонстрировали многообещающие результаты, указывающие на потенциал ИТ дексаметазона в предотвращении ототоксичности цисплатина у людей. Daldal et al. провели контролируемое исследование на морской свинке. Исследуемые группы получали ИТ дексаметазон либо до, либо после внутрибрюшинных инъекций цисплатина, одна контрольная группа получала только инъекции цисплатина, а вторая контрольная группа получала только ИТ дексаметазон. ИТ дексаметазон не вызывал повреждения улитки, что оценивалось по отоакустической эмиссии продукта искажения (DPOAE). Цисплатин вызывал значительное снижение амплитуд DPOAE и значений SNR, в то время как обе группы, получавшие ИТ дексаметазон, продемонстрировали значительную защиту от ототоксичности цисплатина 11. Hill и соавт. оценивали пороги, вызываемые щелчками ABR и тоном, у мышей, получавших цисплатин внутрибрюшинно. У каждого животного одно ухо обрабатывали ИТ дексаметазоном, а во второе ухо вводили ИТ физиологический раствор, и оно служило контролем. Результаты показали значительную защиту от щелчков, сдвиг порога 8 и 16 кГц в ушах, обработанных ИТ дексаметазоном 3. Paksoy et al использовали аналогичные оценки ABR для изучения потенциального отопротекторного эффекта дексаметазона, получавших ИТ, у крыс, получавших цисплатин. В то время как у крыс, получавших цисплатин, было продемонстрировано значительное повышение порогов, внутривенное введение дексаметазона сохраняло ответы ABR 2.

Мы не смогли найти ни одного ранее опубликованного исследования, в котором изучалась бы роль ИТ дексаметазона в предотвращении индуцированной цисплатином ототоксичности у людей.

Целью данного исследования является изучение возможного защитного эффекта ИТ дексаметазона на потерю слуха, вызванную цисплатином, у людей.

Гипотеза нашего исследования состоит в том, что ИТ-терапия дексаметазоном предотвратит потерю слуха, вызванную цисплатином.

Пациенты и методы:

Дизайн исследования представляет собой проспективное когортное контролируемое исследование. Участниками будут 30 последовательных пациентов, страдающих опухолевым заболеванием, для которых протокол лечения включает цисплатин, который им ранее не вводили. Совокупная доза цисплатина должна составлять не менее 300 мг, разделенная на сеансы лечения и дозы, установленные онкологом.

После получения разъяснений о целях и методах исследования кандидаты на участие в исследовании подписывали информированное согласие.

Исходная оценка будет включать подробный анамнез с акцентом на предшествующее или существующее заболевание уха, микроскопическую отоскопию, чистый тон, речевую и импедансную аудиометрию, а также тестирование отоакустической эмиссии продукта искажения (DPOAE). Этот тест специально оценивает функционирование наружных волосковых клеток улитки, которые являются основным органом-мишенью для ототоксичности цисплатина. Ранее было показано, что снижение отношения сигнал/шум (ОСШ) отоакустической эмиссии предшествует появлению аудиологического сдвига порога чистого тона и выявлению субклинической тугоухости.15 Критерии исключения включают следующее: возраст < 18 лет; существующая или предшествовавшая патология наружного или среднего уха, из-за которой не доставляют лекарство через ИТ или не проводят тестирование DPOAE; ретрокохлеарная тугоухость; Болезнь Меньера; Аутоиммунное заболевание внутреннего уха; флюктуирующая потеря слуха; внезапная сенсорная нейронная тугоухость в анамнезе; предшествующая лучевая терапия области головы и шеи; базовые средние пороги аудиометрии чистого тона для 500-3000 Гц и 4000-8000 Гц выше 40 дБ; среднее значение ОСШ ниже 6 дБ для ДПОАЭ f2 частот 500–3000 Гц и 4000–8000 Гц.

Под местной анестезией крема Эмла (смесь лидокаина 2,5% и прилокаина 2,5%) 0,7 мл дексаметазона фосфата 10 мг/мл вводили односторонне в среднее ухо с помощью спинальной иглы 25 калибра. Сторона инъекции будет служить ухом для исследования, а противоположная сторона будет служить ухом для контроля. Ухо, получающее лечение, будет выбрано случайным образом с помощью компьютеризированного «рандомизатора»16. Инъекция через барабанную перепонку будет производиться в задне-нижнем квадранте барабанной перепонки, обращенном к нише круглого окна. Пациенту будет предложено лечь в течение 20 минут после инъекции обработанной стороной вверх и избегать глотания или кашля. Эти меры предпринимаются, чтобы обеспечить максимальный контакт раствора дексаметазона с мембраной круглого окна и свести к минимуму потерю лекарства через евстахиеву трубу. Интратимпанальный дексаметазон следует вводить непосредственно перед каждым введением цисплатина, поскольку максимальный уровень препарата в барабанной лестнице ожидается через 1 час после инъекции [10, 17, 18], в то время как максимальная концентрация цисплатина в перилимфе после внутривенной инъекции в модели морской свинки достигается после 20 минут19.

Чистый тон, речевая и импедансная аудиометрия и DPOAE должны быть зарегистрированы до первого введения цисплатина и перед каждым последующим лечением. Окончательное тестирование будет проведено через 7 дней после последнего сеанса лечения, в ходе которого будет достигнута кумулятивная доза 300 мг.

Будут сравниваться следующие параметры между исследуемыми и контрольными ушами для исходного уровня и последующих исследований: средние пороги чистого тона для 500-3000 и 4000-8000 Гц; DPOAEs SNR в среднем для частот 500-3000 и 4000-8000 f2.

Нормальное распределение результатов будет проверяться тестом Шапиро-Уилка. Сравнения между исследуемыми и контрольными ушами для исходных и последовательных оценок будут выполняться с использованием парного двустороннего t-критерия Стьюдента. Продольные изменения порогов аудиометрии чистого тона и SNR DPOAE будут оцениваться с помощью повторных измерений ANOVA.

Расчет размера выборки был основан на следующих параметрах: частота событий нейросенсорной тугоухости, вызванной цисплатином, составляет 60% 6; каждый пациент служит своим собственным контролем, когда лечится одно ухо и уровень слуха сравнивается с уровнем слуха необработанного уха; Успешное лечение определяется как предотвращение по крайней мере одной трети ожидаемой потери слуха в исследуемой популяции; желаемая статистическая мощность составляет 80% с p

Принимая во внимание вышеуказанные параметры, рассчитанный необходимый объем выборки составляет 30 пациентов.