Preventie van cisplatine-geïnduceerd gehoorverlies door intratympanische dexamethasonbehandeling

Preventie van cisplatine-geïnduceerd gehoorverlies door intratympanische dexamethasonbehandeling.

Invoering:

Cisplatine is een veel gebruikt chemotherapeutisch middel voor de behandeling van verschillende maligne neoplasmata, waaronder zaadbal-, eierstok-, blaas-, baarmoederhals-, hoofd- en halskanker en longkanker 1-4.

Dosisbeperkende bijwerkingen van cisplatine zijn nefrotoxiciteit, neurotoxiciteit en ototoxiciteit. Hoewel nefrotoxiciteit kan worden verminderd of onder controle kan worden gehouden met hydratatietherapie, zijn er geen remedies of preventieve behandelingen beschikbaar voor neurotoxiciteit en ototoxiciteit 2,4.

Cisplatine-geassocieerde ototoxiciteit wordt gekenmerkt door bilateraal, symmetrisch progressief en meestal onomkeerbaar perceptief gehoorverlies. Het gehoorverlies is dosisgerelateerd, cumulatief en treedt op binnen enkele uren tot dagen na toediening van cisplatine 1-4. De gerapporteerde incidentie van cisplatine-geïnduceerd gehoorverlies is variabel. Schweitzer berekende uit een groot aantal onderzoeken een gemiddelde incidentie van 62% met een bereik van 11 tot 97% 5-6. Schade door cisplatine tast in eerste instantie de buitenste rij buitenste haarcellen aan die zich bij de cochleaire basale bocht bevindt, die het gehoor in het hoge frequentiebereik codeert. Verdere belediging beïnvloedt de resterende rijen buitenste haarcellen, binnenste haarcellen en ondersteunende cellen. Het vernietigingspatroon gaat van de basale wending naar de meer apicale gebieden van het slakkenhuis, met toenemende impact op de gehoorscherpte in lagere frequenties 7.

Cisplatine induceert cochleaire toxiciteit door enerzijds de productie van reactieve zuurstofspecies (ROS) en anderzijds de uitputting van antioxidante enzymen. Dit leidt tot peroxidatie van lipiden, eiwitten en nucleïnezuren met vernietiging van verschillende celorganen en apoptose 4,7,8.

Er zijn verschillende chemoprotectanten gesuggereerd om door cisplatine geïnduceerde ototoxciteit te verbeteren. Deze omvatten natriumthiosulfaat, amifostine, diethyldithiocarbamaat, 4-methylthiobenzoëzuur, D- en L-methionine, N-acetylcysteïne en glutathionester. De werkingsmechanismen omvatten directe antioxidantactiviteit en handhaving van glutathionniveaus 2,4. Helaas is gebleken dat systemische afgifte van veel van deze middelen de tumordodende effecten van cisplatine remt en/of toxiciteiten of onbekende effecten bij mensen heeft 2,9.

Overvloedige corticosteroïdreceptoren werden aangetoond in de kritische binnenoorstructuren van de muis, wat duidt op een actieve rol van deze verbindingen in de homeostase van het binnenoor 10. Van dexamethason is gemeld dat het de cochleaire anti-ROS-enzymactiviteit opwaarts reguleert in verschillende diermodellen van kleine zoogdieren2,3,11.

Behandeling met dexamethason wordt momenteel toegepast voor verschillende pathologieën die het binnenoor aantasten, waarbij ROS betrokken zijn bij het directe of vertraagde ischemie-reperfusiemechanisme van verwonding. Deze omvatten plotseling perceptief gehoorverlies, door lawaai veroorzaakt gehoorverlies, salicylaat en aminoglycoside-ototoxiciteit 2.

De bovenstaande bespreking suggereert een grondgedachte voor de preventie van cisplatine-ototoxiciteit door dexamethason.

Intratympanische (IT) toediening van medicijnen is een moderne methode die gebaseerd is op de diffusie van het actieve middel over het ronde venster in het binnenoor, waar het zijn therapeutische effecten uitoefent 12-14. Deze methode zorgt voor een hoge concentratie in het binnenoor in vergelijking met orale of parenterale toediening, terwijl de ongewenste systemische bijwerkingen worden vermeden 12.

IT-toediening van steroïden wordt de laatste decennia veel gebruikt voor de behandeling van plotseling perceptief gehoorverlies en de ziekte van Menière. 2,3,12 Momenteel gebruikte technieken voor IT-medicatietoediening omvatten transtimpaanmembraaninjectie in de middenoorholte, hetzij rechtstreeks, hetzij via een tympanostomie; het plaatsen van een lont bevestigd aan de ronde vensternis die wordt voorgesteld om een ​​betere toediening van het medicijn aan het doelorgaan te vergemakkelijken; implantatie van een microkatheter met rond venster die is aangesloten op een micropomp voor continue medicijnafgifte. Experimentele IT-strategieën omvatten de toepassing van verschillende hydrogels en nanodeeltjes als medicijndragers, en directe toediening van medicatie aan het binnenoor via osmotische pompen en reciprocerende perfusiesystemen 12.

Ons literatuuronderzoek leverde drie dierstudies op die het beschermende effect van IT-dexamethason bij de preventie van cisplatine-geïnduceerd gehoorverlies onderzochten. Deze onderzoeken lieten veelbelovende resultaten zien die wezen op het potentieel van IT-dexamethason bij de preventie van cisplatine-ototoxiciteit bij mensen. Daldal et al voerden een gecontroleerd onderzoek uit in het caviamodel. De onderzoeksgroepen werden behandeld met IT-dexamethason voor of na intraperitoneale injecties met cisplatine, één controlegroep kreeg alleen cisplatine-injecties en de tweede controlegroep kreeg alleen IT-dexamethason. IT-dexamethason veroorzaakte geen schade aan het slakkenhuis, zoals beoordeeld aan de hand van vervormingsproduct otoakoestische emissies (DPOAE's). Cisplatine veroorzaakte een significante afname van de DPOAE-amplitudes en SNR-waarden, terwijl beide met IT dexamethason behandelde groepen een significante bescherming vertoonden tegen ototoxiciteit van cisplatine 11. Hill et al evalueerden ABR click en tone burst opgewekte drempels bij muizen die intraperitoneaal cisplatine kregen. Bij elk dier werd één oor behandeld met IT-dexamethason, terwijl het tweede oor IT-zoutoplossing kreeg en als controle diende. De resultaten toonden significante bescherming voor de klik-, 8- en 16 kHz-drempelverschuivingen in de met IT-dexamethason behandelde oren 3. Paksoy et al gebruikten vergelijkbare ABR-evaluaties om het potentiële otoprotectieve effect van IT-dexamethason bij met cisplatine behandelde ratten te onderzoeken. Terwijl significante drempelverhogingen werden aangetoond bij de met cisplatine behandelde ratten, behield IT dexamethason ABR-responsen 2.

We konden geen eerder gepubliceerde studie vinden waarin de rol van IT-dexamethason bij de preventie van door cisplatine geïnduceerde ototoxiciteit bij mensen werd onderzocht.

Het doel van deze studie is om het mogelijke beschermende effect van IT-dexamethason op cisplatine-geïnduceerd gehoorverlies bij mensen te onderzoeken.

Onze onderzoekshypothese is dat behandeling met IT-dexamethason cisplatine-geïnduceerd gehoorverlies zou voorkomen.

Patienten en methodes:

Het onderzoeksontwerp is een prospectief cohort-gecontroleerd onderzoek. De deelnemers zouden 30 opeenvolgende patiënten zijn die lijden aan een neoplastische ziekte waarvoor het behandelingsprotocol cisplatina bevat dat niet eerder aan hen is toegediend. De cumulatieve dosis cisplatine zou ten minste 300 mg zijn, verdeeld over behandelingssessies en doseringen zoals voorgeschreven door de oncoloog.

Na uitleg over de onderzoeksdoelen en -methoden zouden kandidaten voor deelname aan het onderzoek een geïnformeerde toestemming ondertekenen.

Baseline-evaluatie zou een gedetailleerde geschiedenis omvatten met de nadruk op eerdere of bestaande ooraandoeningen, microscopische otoscopie, zuivere toon-, spraak- en impedantie-audiometrie en Distortion Product Otoacoustic Emissions (DPOAE's) -testen. Deze test evalueert specifiek de werking van de buitenste haarcellen van het slakkenhuis, die het primaire doelorgaan zijn voor cisplatine-ototoxiciteit. Eerder is aangetoond dat een verminderde signaal-ruisverhouding (SNR) van de oto-akoestische emissies voorafgaat aan het optreden van de audiologische zuivere toondrempelverschuiving en subklinisch gehoorverlies identificeert.15 Uitsluitingscriteria zijn onder meer: ​​leeftijd < 18 jaar; bestaande of eerdere pathologie van het uitwendige of middenoor waarbij IT-medicatietoediening of het uitvoeren van DPOAE-testen wordt vermeden; retrocochleair gehoorverlies; De ziekte van Menière; Auto-immuunziekte van het binnenoor; fluctuerend gehoorverlies; voorgeschiedenis van plotseling sensorisch neuraal gehoorverlies; eerdere bestraling van het hoofd-halsgebied; basislijngemiddelde zuivere-toonaudiometriedrempels voor 500-3000 Hz en 4000-8000 Hz groter dan 40 dB; gemiddelde SNR onder 6 dB voor DPOAE's f2 frequenties 500-3000 Hz en 4000-8000 Hz.

Onder plaatselijke verdoving van Emla-crème (mengsel van lidocaïne 2,5% en prilocaïne 2,5%), zou 0,7 ml dexamethasonfosfaat 10 mg/ml eenzijdig in het middenoor worden geïnjecteerd met behulp van een 25 gauge spinale naald. De geïnjecteerde kant zou dienen als het studieoor, terwijl de contralaterale kant het controleoor zou zijn. Het oor dat de behandeling krijgt, wordt willekeurig gekozen met behulp van een gecomputeriseerde "randomizer"16. De transtrommelvliesinjectie zou plaatsvinden in het achterste inferieure kwadrant van het trommelvlies tegenover de ronde vensternis. De patiënt zou worden geïnstrueerd om gedurende 20 minuten na de injectie te gaan liggen met de behandelde kant naar boven en slikken of hoesten te vermijden. Deze maatregelen worden genomen om maximaal contact van de dexamethasonoplossing met het ronde venstermembraan mogelijk te maken en tegelijkertijd medicatieverlies via de buis van Eustachius tot een minimum te beperken. Intratympanisch Dexamethason zou onmiddellijk voorafgaand aan elke behandeling met cisplatine worden toegediend, aangezien het maximale niveau van de medicatie in de scala tympani 1 uur na injectie wordt verwacht 10,17,18 terwijl de maximale perilymfeconcentratie van cisplatinum na intraveneuze injectie in het caviamodel wordt bereikt na 20 minuten19.

Zuivere toon-, spraak- en impedantie-audiometrie en DPOAE's zouden voorafgaand aan de eerste toediening van cisplatina en vóór elke opeenvolgende behandeling worden geregistreerd. De laatste test zou plaatsvinden 7 dagen na de laatste behandelingssessie waarin de cumulatieve dosis van 300 mg werd bereikt.

De volgende parameters zouden worden vergeleken tussen de studie- en controleoren voor de basislijn en opeenvolgende onderzoeken: gemiddelde drempelwaarden voor zuivere tonen voor 500-3000 en 4000-8000 Hz; DPOAE's SNR-gemiddelden voor 500-3000 en 4000-8000 f2-frequenties.

Normale verdeling van de resultaten zou worden onderzocht door de Shapiro-Wilk-test. De vergelijkingen tussen de studie- en controleoren voor de basislijn en opeenvolgende evaluaties zouden worden gedaan met behulp van de Student's gepaarde tweezijdige t-test. Longitudinale veranderingen in audiometriedrempels voor pure tonen en DPOAE's SNR zouden worden geëvalueerd door ANOVA met herhaalde metingen.

De berekening van de steekproefomvang was gebaseerd op de volgende parameters: het voorvalpercentage voor cisplatina-geïnduceerd perceptief gehoorverlies is 60% 6; elke patiënt dient als zijn eigen controle wanneer één oor wordt behandeld en het gehoorniveau wordt vergeleken met dat van het onbehandelde oor; Een succesvolle behandeling wordt gedefinieerd als het voorkomen van ten minste een derde van het verwachte gehoorverlies in de onderzoekspopulatie; de gewenste statistische power is 80% met p

Rekening houdend met de bovenstaande parameters is de berekende vereiste steekproefomvang 30 patiënten.