Zapobieganie utracie słuchu wywołanej cisplatyną przez śródbębenkowe leczenie deksametazonem

Zapobieganie utracie słuchu wywołanej cisplatyną przez śródbębenkowe leczenie deksametazonem.

Wstęp:

Cisplatyna jest szeroko stosowanym środkiem chemioterapeutycznym do leczenia różnych nowotworów złośliwych, w tym raka jądra, jajnika, pęcherza moczowego, szyjki macicy, głowy i szyi oraz raka płuc 1-4.

Ograniczające dawkę działania niepożądane cisplatyny obejmują nefrotoksyczność, neurotoksyczność i ototoksyczność. Podczas gdy nefrotoksyczność można zmniejszyć lub kontrolować za pomocą nawodnienia, nie są znane sposoby leczenia lub profilaktyki neurotoksyczności i ototoksyczności 2,4.

Ototoksyczność związana z cisplatyną charakteryzuje się obustronną, symetrycznie postępującą i zwykle nieodwracalną utratą słuchu czuciowo-nerwowego. Upośledzenie słuchu jest zależne od dawki, kumuluje się i występuje w ciągu godzin do dni od podania cisplatyny 1-4. Zgłaszana częstość występowania utraty słuchu wywołanej przez cisplatynę jest zmienna. Schweitzer obliczył na podstawie dużej liczby badań średnią zapadalność na poziomie 62% w zakresie od 11 do 97% 5-6. Uszkodzenia spowodowane przez cisplatynę początkowo dotykają najbardziej zewnętrznego rzędu komórek rzęsatych zewnętrznych znajdujących się w zwoju podstawy ślimaka, który koduje słuch w zakresie wysokich częstotliwości. Dalsza zniewaga wpływa na pozostałe rzędy zewnętrznych komórek rzęsatych, wewnętrznych komórek rzęsatych i komórek podtrzymujących. Wzorzec destrukcji przebiega od podstawy w kierunku bardziej wierzchołkowych obszarów ślimaka, z rosnącym wpływem na ostrość słuchu przy niższych częstotliwościach 7.

Cisplatyna wywołuje toksyczność ślimaka poprzez wytwarzanie reaktywnych form tlenu (ROS) z jednej strony i wyczerpywanie enzymów antyoksydacyjnych z drugiej strony. Prowadzi to do peroksydacji lipidów, białek i kwasów nukleinowych z destrukcją różnych narządów komórkowych i apoptozą 4,7,8.

Sugeruje się, że różne chemoprotektanty łagodzą ototoksyczność indukowaną przez cisplatynę. Należą do nich tiosiarczan sodu, amifostyna, dietyloditiokarbaminian, kwas 4-metylotiobenzoesowy, D- i L-metionina, N-acetylocysteina i ester glutationu. Mechanizmy działania obejmują bezpośrednie działanie antyoksydacyjne i utrzymanie poziomu glutationu 2,4. Niestety stwierdzono, że ogólnoustrojowe dostarczanie wielu z tych środków hamuje rakotwórcze działanie cisplatyny i/lub ma toksyczność lub nieznane skutki u ludzi 2,9.

Wykazano liczne receptory kortykosteroidów w krytycznych strukturach ucha wewnętrznego myszy, co sugeruje aktywną rolę tych związków w homeostazie ucha wewnętrznego 10. Doniesiono, że deksametazon zwiększa aktywność ślimakowych enzymów anty-ROS w różnych modelach zwierzęcych małych ssaków2,3,11.

Leczenie deksametazonem jest obecnie praktykowane w przypadku różnych patologii dotykających ucha wewnętrznego, w których ROS biorą udział w natychmiastowym lub opóźnionym mechanizmie niedokrwienno-reperfuzyjnym uszkodzenia. Należą do nich nagła utrata słuchu czuciowo-nerwowego, utrata słuchu spowodowana hałasem, ototoksyczność salicylanów i aminoglikozydów 2.

Powyższe rozważania wskazują na zasadność profilaktyki ototoksyczności cisplatyny przez deksametazon.

Dobębenkowe (IT) podawanie leków jest współczesną metodą polegającą na dyfuzji substancji czynnej przez okienko okrągłe do ucha wewnętrznego, gdzie wywiera swoje działanie terapeutyczne 12-14. Metoda ta pozwala na uzyskanie wysokiego stężenia w uchu wewnętrznym w porównaniu z podawaniem doustnym lub pozajelitowym przy jednoczesnym uniknięciu niepożądanych ogólnoustrojowych skutków ubocznych 12.

Dooponowe podawanie sterydów jest szeroko stosowane w ostatnich dziesięcioleciach w leczeniu nagłego niedosłuchu czuciowo-nerwowego i choroby Meniere'a. 2,3,12 Obecnie stosowane techniki podawania leków dooponowo obejmują wstrzyknięcie przez błonę bębenkową do jamy ucha środkowego bezpośrednio lub przez tympanostomię; umieszczenie knota przymocowanego do wnęki okrągłego okienka, co ma ułatwić lepsze podanie leku do narządu docelowego; wszczepienie mikrocewnika z okrągłym okienkiem połączonego z mikropompką w celu ciągłego dostarczania leku. Eksperymentalne strategie informatyczne obejmują zastosowanie różnych hydrożeli i nanocząstek jako nośników leków oraz bezpośrednie dostarczanie leków do ucha wewnętrznego za pomocą pomp osmotycznych i systemów perfuzji tłokowej 12.

Nasz przegląd literatury dostarczył trzech badań na zwierzętach, w których oceniano ochronne działanie deksametazonu podawanego domięśniowo w zapobieganiu utracie słuchu wywołanej przez cisplatynę. Badania te dały obiecujące wyniki wskazujące na potencjał IT deksametazonu w zapobieganiu ototoksyczności cisplatyny u ludzi. Daldal i wsp. przeprowadzili kontrolowane badanie na modelu świnki morskiej. Grupy badane były leczone deksametazonem IT przed lub po dootrzewnowych iniekcjach cisplatyny, jedna grupa kontrolna otrzymywała iniekcje samej cisplatyny, a druga grupa kontrolna otrzymywała tylko iniekcje IT deksametazonu. Deksametazon po podaniu domięśniowym nie spowodował uszkodzenia ślimaka, co oceniono na podstawie otoemisji akustycznych produktu zniekształceń (DPOAE). Cisplatyna powodowała znaczne zmniejszenie amplitud DPOAE i wartości SNR, podczas gdy obie grupy leczone deksametazonem IT wykazywały znaczną ochronę przed ototoksycznością cisplatyny 11. Hill i wsp. ocenili progi wywołane kliknięciem i wybuchem tonu ABR u myszy otrzymujących cisplatynę dootrzewnowo. U każdego zwierzęcia jedno ucho traktowano IT deksametazonem, podczas gdy drugie ucho miało zastrzyk IT soli fizjologicznej i służyło jako kontrola. Wyniki wykazały znaczną ochronę dla przesunięć progowych kliknięcia, 8 i 16 kHz w uszach leczonych deksametazonem IT 3. Paksoy i wsp. zastosowali podobne oceny ABR w celu zbadania potencjalnego efektu otoochronnego deksametazonu IT u szczurów leczonych cisplatyną. Podczas gdy u szczurów leczonych cisplatyną wykazano znaczne podwyższenie progów, deksametazon IT zachował odpowiedzi ABR 2.

Nie mogliśmy znaleźć żadnego wcześniej opublikowanego badania, w którym oceniano rolę deksametazonu IT w zapobieganiu ototoksyczności wywołanej cisplatyną u ludzi.

Celem tego badania jest zbadanie możliwego ochronnego wpływu deksametazonu IT na utratę słuchu wywołaną przez cisplatynę u ludzi.

Nasza hipoteza badawcza jest taka, że ​​leczenie deksametazonem IT zapobiegłoby utracie słuchu wywołanej przez cisplatynę.

Pacjenci i metody:

Projekt badania to prospektywne badanie kohortowe. Uczestnikami byłoby 30 kolejnych pacjentów cierpiących na chorobę nowotworową, w przypadku których w protokole leczenia uwzględniono wcześniej nie podawaną im cisplatynę. Skumulowana dawka cisplatyny wynosiłaby co najmniej 300 mg podzielona na sesje leczenia i dawki zgodnie z zaleceniami onkologa.

Po otrzymaniu wyjaśnienia celów i metod badania kandydaci do udziału w badaniu podpisywali świadomą zgodę.

Ocena wyjściowa obejmowałaby szczegółową historię z naciskiem na wcześniejsze lub istniejące choroby ucha, otoskopię mikroskopową, audiometrię tonalną, audiometrię mowy i impedancji oraz badanie otoemisji akustycznych produktów zniekształceń (DPOAE). Ten test w szczególności ocenia funkcjonowanie zewnętrznych komórek rzęsatych ślimaka, które są głównym narządem docelowym dla ototoksyczności cisplatyny. Wcześniej wykazano, że obniżony stosunek sygnału do szumu (SNR) otoemisji akustycznych poprzedza pojawienie się audiologicznego przesunięcia progu tonów czystych i identyfikuje subkliniczny ubytek słuchu.15 Kryteria wykluczenia obejmowałyby: wiek < 18 lat; istniejąca lub przebyta patologia ucha zewnętrznego lub środkowego unikająca podawania leków dooponowo lub wykonywania badań DPOAE; pozaślimakowy ubytek słuchu; choroba Meniere'a; autoimmunologiczna choroba ucha wewnętrznego; zmienny ubytek słuchu; historia nagłej czuciowej utraty słuchu; przebyta radioterapia okolicy głowy i szyi; podstawowe średnie progi audiometrii tonalnej dla 500-3000 Hz i 4000-8000 Hz większe niż 40 dB; średni SNR poniżej 6 dB dla częstotliwości DPOAE f2 500-3000 Hz i 4000-8000 Hz.

W znieczuleniu miejscowym kremem Emla (mieszanina lidokainy 2,5% i prylokainy 2,5%), 0,7 ml fosforanu deksametazonu 10 mg/ml należy wstrzyknąć jednostronnie do ucha środkowego za pomocą igły rdzeniowej o rozmiarze 25. Strona, w którą wstrzyknięto, służyłaby jako ucho do badania, podczas gdy strona przeciwna byłaby uchem kontrolnym. Ucho poddane leczeniu zostałoby wybrane losowo przy użyciu skomputeryzowanego „randomizera”16. Wstrzyknięcie do błony bębenkowej miałoby miejsce w tylnym dolnym kwadrancie błony bębenkowej naprzeciw niszy okrągłego okienka. Pacjent zostanie poinstruowany, aby leżał przez 20 minut po wstrzyknięciu leczoną stroną do góry i unikał połykania lub kaszlu. Środki te są podejmowane w celu umożliwienia maksymalnego kontaktu roztworu deksametazonu z błoną okienka okrągłego przy jednoczesnym zminimalizowaniu utraty leku przez trąbkę Eustachiusza. Dobębenkowy deksametazon powinien być podawany bezpośrednio przed każdym podaniem cisplatyny, ponieważ maksymalne stężenie leku w błonie bębenkowej spodziewane jest 1 godzinę po wstrzyknięciu 10,17,18, podczas gdy maksymalne stężenie cisplatyny w tkance okołochłonnej po wstrzyknięciu dożylnym w modelu świnki morskiej jest osiągane po 20 minut19.

Audiometria tonalna, mowa i impedancja oraz DPOAE byłyby rejestrowane przed pierwszym podaniem cisplatyny i przed każdym kolejnym zabiegiem. Ostateczne badanie miałoby miejsce 7 dni po ostatniej sesji leczenia, w której osiągnięto skumulowaną dawkę 300 mg.

Następujące parametry byłyby porównywane między uszami badanymi i kontrolnymi dla linii bazowej i kolejnych badań: Progi średnich tonów czystych dla 500-3000 i 4000-8000 Hz; Średnie SNR DPOAE dla częstotliwości 500-3000 i 4000-8000 f2.

Rozkład normalny wyników można by zbadać za pomocą testu Shapiro-Wilka. Porównania między uszami badanymi i kontrolnymi dla linii podstawowej i kolejnych ocen byłyby przeprowadzane przy użyciu dwustronnego testu t-Studenta dla par. Podłużne zmiany progów audiometrii tonalnej i SNR DPOAE byłyby oceniane za pomocą ANOVA z powtarzanymi pomiarami.

Liczebność próby została obliczona na podstawie następujących parametrów: Częstość zdarzeń w przypadku niedosłuchu czuciowo-nerwowego wywołanego przez cisplatynę wynosi 60% 6; każdy pacjent stanowi swoją własną grupę kontrolną, gdy leczone jest jedno ucho i porównywany jest poziom słyszenia z uchem nieleczonym; Skuteczne leczenie definiuje się jako zapobieganie co najmniej jednej trzeciej przewidywanej utraty słuchu w badanej populacji; pożądana moc statystyczna wynosi 80% z p

Biorąc pod uwagę powyższe parametry obliczona wymagana liczebność próby wynosi 30 pacjentów.