Tutkiva kliininen tutkimus neutrofiilien aktivaatiokoettimesta (NAP) ihmisen keuhkojen optista molekyylikuvausta varten (NAP)
Vaihe 1 Kliininen tutkimus mikroannostuksen NAP:sta optiseen molekyylikuvaukseen ihmisen keuhkoissa terveillä vapaaehtoisilla ja potilailla, joilla on akuutti keuhkovaurio tehohoidossa
Vakavasti sairaille potilaille voi kehittyä komplikaatio, jota kutsutaan akuutiksi keuhkovaurioksi (ALI), joka on tulehduksen muoto, jossa keuhkokudos täyttyy nesteellä, joka sisältää valkosoluja, joita kutsutaan neutrofiileiksi. ALI on yleinen ja usein kuolemaan johtava (esimerkiksi Yhdysvalloissa on arvioitu, että ALI kehittyy vuosittain 190 000 potilaalle, joista 75 000 kuolee). Minkään farmakologisen hoidon ei ole osoitettu parantavan ALI:ta.
Eläinmalleista ja potilaista saadut tiedot viittaavat vahvasti siihen, että neutrofiilit ovat keskeisiä taudin etenemisessä. Ei kuitenkaan ole olemassa vuodemenetelmiä, joilla voitaisiin määrittää nopeasti ja tarkasti vakavasti sairaiden potilaiden neutrofiilit ja vapauttavatko ne vahingollisia entsyymejä, kuten elastaasia. Sellaisenaan tutkijaryhmä on kehittänyt ja syntetisoinut kliiniseen laatuun NAP-nimisen kuvantamisaineen (Neutrophil Activation Probe), joka havaitsee aktivoidut neutrofiilit ja myös vahingoittavan entsyymin, ihmisen neutrofiilien elastaasin (HNE). Tutkijat ovat testanneet laajasti NAP:n tehoa ja turvallisuutta eläinmalleissa. Se havaitsee luotettavasti aktivoituneet neutrofiilit eikä ole myrkyllinen.
NAP on pieni molekyyli, joka toimitetaan pieninä annoksina (mikroannoksina) ihmisen keuhkojen tulehdusalueille bronkoskoopin kautta. NAP:n toiminta visualisoidaan kuvantamalla pienen kameran läpi, joka viedään myös bronkoskoopin kautta. Tämä kamerajärjestelmä on nyt laajalti käytössä kaikkialla maailmassa yli 150 paikassa.
Siksi tutkijat pyrkivät testaamaan NAP:n hyödyllisyyttä ja turvallisuutta kokeellisessa kliinisessä tutkimuksessa. Tutkimukseen kuuluu NAP:n toimittaminen 6 terveelle vapaaehtoiselle, minkä jälkeen NAP toimitetaan kolmelle teho-osastolla olevalle potilaalle, joilla on keuhkoinfiltraatteja, ja kuudelle potilaalle, joilla tiedetään olevan bronkiektaasi.
Terveiden vapaaehtoisten tutkimukseen kutsutaan terveitä miespuolisia vapaaehtoisia, jotka on värvätty Edinburghin yliopistosta.
ICU-tutkimuksessa potilaat rekrytoidaan Edinburghin kuninkaallisen sairaalan teho-osastolta.
Bronkiektaasitutkimuksessa potilaat rekrytoidaan NHS Lothianin hengitystiepalvelusta.
Jos tutkimus (jota tukee Medical Research Council) osoittaa turvallisuuden ja myös kyvyn kuvata aktivoituneita neutrofiilejä, tutkijoiden tarkoituksena on suunnitella tulevia tutkimuksia potilailla, joilla on ALI.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Akuutti keuhkovaurio (ALI)/aikuisten hengitysvaikeusoireyhtymä (ARDS) on kliinisesti tärkeä (16 % koneellisesti ventiloiduista potilaista saa ALI:n, joista kolmasosa kuolee), mutta minkään farmakologisen hoidon ei ole osoitettu vaikuttavan merkittävästi lopputulokseen. Tämä johtuu osittain neutrofiilien hallitseva ALI/ARDS-potilaiden riittämättömästä kerrostumisesta ja kyvyttömyydestä määrittää taudin aktiivisuutta ja siten kohdehoitoa.
Molecular Imaging (MI) tarjoaa mahdollisen strategian visualisoida neutrofiilien aktiivisuutta in vivo in situ. FDG PET:tä onkin käytetty neutrofiilien toiminnan kuvaamiseen, mutta se ei ole potilashoitomuoto, ja kriittisesti sairaiden potilaiden siirtäminen etäskannereille on vaarallista ja kallista, eikä tällä hetkellä ole olemassa "älykkäitä" MI-ratkaisuja, jotka voisivat ohjata solu-/ toiminnallinen taso, diagnostinen tai terapeuttinen reitti potilailla, joilla on tulehduksellinen keuhkosairaus. Teho-osastolla on todellakin erityinen tarve diagnosoida nopeasti potilaita, joilla on heikentynyt kaasunvaihto, erityisesti niillä, joilla on rintakehän röntgenkuvaus (CXR). Tällaiset CXR-infiltraatit johtuvat useista syistä, mukaan lukien sydämen vajaatoiminta, nesteen ylikuormitus, sekundaarinen keuhkokuume ja ALI/ARDS. Kaikki vaativat erilaisia hoitoja, mutta tällä hetkellä mahdollisuudet erottaa nämä sairaudet ovat erittäin rajalliset, mikä johtaa empiiriseen "blumbus"-antimikrobiseen hoitoon ja perustilan korjaamatta jättämiseen. Nyt on kiireellinen tarve ryhmitellä tällaiset potilaat nopeasti, jotta voidaan tiedottaa erityisten kohdennettujen hoitojen kohdistetusta täytäntöönpanosta.
Aktivoidut neutrofiilit ja niiden histotoksiset tuotteet, erityisesti ihmisen neutrofiilien elastaasi (HNE), on erityisesti liitetty ALI/ARDS:n patogeneesiin, ja tällä alueella on huomattavaa kliinistä kiinnostusta uusiin lääkkeisiin. Tällä hetkellä ei kuitenkaan ole mahdollista määrittää nopeasti, vaikuttavatko uudet terapeuttiset kandidaatit ennustettuihin vaikutuksiinsa in situ ihmisen keuhkoissa ennen suurten kliinisten kokeiden aloittamista. Tällainen ratkaisu väistämättä nopeuttaisi uusien lääkkeiden polkua kliiniseen käyttöön.
Ehdotettu ratkaisu: anturipohjainen konfokaalinen laserendomikroskopia (pCLE) yhdistettynä erittäin spesifisen ja herkän "älykoettimen" (NAP) mikroannosten (farmakologisesti inaktiivisen ja myrkyttömän) suoraan keuhkoihin tiputtamiseen havaitsee neutrofiilien aktiivisuuden ja läsnäolon. aktiivisesta HNE:stä ventiloitujen teho-osastopotilaiden keuhkoissa.
pCLE itsessään tarjoaa turvallisesti korkearesoluutioisia, reaaliaikaisia kuvia ihmisen keuhkoista solun resoluutiolla in situ. Yksin se ei kuitenkaan tarjoa toiminnallista tai molekyylitietoa. Tutkijat ovat siksi aloittaneet etsintäohjelman syntetisoidakseen erittäin herkkiä älykoettimia, jotka voidaan havaita pCLE:llä ja jotka on erityisesti suunnattu keskeisiä tulehdustapahtumia vastaan. Tämä tarjoaa uuden ulottuvuuden tämän huipputeknologian kliinisen sovelluksen käyttöön. NAP, prototyyppi on nyt validoitu in vitro ja in vivo, jossa se on tehokas annoksella < 10 µg ja tuottaa voimakkaan fluoresoivan signaalin < 30 sekunnissa. Pilottitutkimuksemme tavoitteena on soveltaa pCLE:n ja NAP:n yhteiskäyttöä terveillä vapaaehtoisilla ja potilailla, joilla on tulehduksellinen keuhkosairaus. Tutkimus tarjoaa myös prototyyppiperustan, jota voidaan soveltaa tuleviin älykoettimiin, ei vain keuhkoissa, vaan kaikissa endoskopian käytettävissä olevissa elimissä.
Ensisijainen päätepiste on todiste konseptin osoittamisesta, että tätä tekniikkaa voidaan käyttää aktivoituneiden neutrofiilien visualisoimiseen taustan autofluoresenssin yli. Muita päätepisteitä ovat turvallisuus. Tutkijat arvioivat myös keuhkorakkuloiden (bronkoskopialla) neutrofiilien aktivoitumisen ja elastaasiaktiivisuuden potilailla. Aktivoituneiden neutrofiilien osoittamisen pCLE:llä teho-osastolla odotetaan johtavan suoraan kliinisiin tutkimuksiin potilailla, joilla on ALI/ARDS.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Varhainen vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Edinburgh, Yhdistynyt kuningaskunta, EH16 4SA
- Wellcome Trust Clinical Research Facility
-
Edinburgh, Yhdistynyt kuningaskunta
- Royal Infirmary of Edinbrugh
-
-
Scotland
-
Edinburgh, Scotland, Yhdistynyt kuningaskunta, EH16 4TJ
- Ward 118, Intensive Care, Royal Infirmary of Edinburgh
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- OSA A: 18–40-vuotiaat terveet miespuoliset vapaaehtoiset.
- OSA B: Hengitetyt yli 18-vuotiaat potilaat ITU:ssa, joilla on keuhkoinfiltraatti
- OSA C: Miespotilaat, joilla on diagnosoitu bronkiektaasi yli 18-vuotiaat
A-osan poissulkemiskriteerit:
- Ikä < 18 tai > 40 vuotta
- Aiemmin jokin krooninen tai jatkuva akuutti sairaus (erityisesti astma, ylähengitystieinfektio, alempien hengitysteiden infektio, keuhkoputkentulehdus, synnynnäinen sydänsairaus, iskeeminen sydänsairaus, läppäsairaus, diabetes mellitus, krooninen munuaisten vajaatoiminta, virtsatieinfektio)
- Kaikki nykyiset lääkkeet
- Kaikki aikaisemmat reaktiot fluoreseiiniin tai muuhun anafylaksiaan
- Epänormaalit fyysiset merkit havaittu sydän-hengitystutkimuksessa
- Lämpötila >37,3 astetta
- Happikyllästys
- Hemoglobiini, valkosolujen määrä tai verihiutaleiden määrä normaalin laboratorion vertailualueen ulkopuolella
- Veren natrium, kalium, urea, kreatiniini, bilirubiini, alaniiniaminotransferaasi, satunnainen glukoosi tai C-reaktiivinen proteiini normaalin laboratorioreferenssialueen ulkopuolella
- Pakotettu uloshengitystilavuus sekunnissa (FEV1) tai pakotettu elinkapasiteetti (FVC)
- FEV1:VC-suhde
- Mikä tahansa merkittävä sydän- ja hengitysteiden poikkeavuus, joka havaitaan rintakehän röntgenkuvassa
- Perifeerinen laskimopääsy ei riitä tukemaan 14 gaugen kanyyliä.
- Yleislääkärin vahvistusta kelpoisuudesta terveeksi vapaaehtoiseksi ei ole saatu
- Asianmukaisen henkilöllisyystodistuksen (passi/ajokortti) esittämättä jättäminen
- Kieltäytyminen antamasta suostumusta tietojen syöttämiseen "The Over Volunteering Prevention System" (TOPS) -tietokantaan
- Positiivinen virtsan lääkenäyttö
- Osallistuminen mihin tahansa muuhun interventiotutkimukseen tai alle kolme kuukautta viimeisestä interventiotutkimukseen osallistumisesta
- Nainen
B-osan poissulkemiskriteerit
- Ikä
- Kaikki vasta-aiheet bronkoskopialle 22,23
- Osallistuvan konsultin kieltäytyminen osallistumasta
- Fi02 > 70 %
- PEEP> 10 cm
- Äskettäinen ilmarinta (hengityslaitteen ollessa päällä)
- Kaikki aikaisemmat reaktiot fluoreseiiniin tai muuhun anafylaksiaan
- Osallistuminen mihin tahansa muuhun interventiotutkimukseen tai alle kolme kuukautta viimeisestä interventiotutkimukseen osallistumisesta
- Nainen
Poissulkemiskriteerit osassa C
- Ikä
- Kaikki vasta-aiheet bronkoskopialla
- Osallistuvan konsultin kieltäytyminen osallistumisesta
- Äskettäinen ilmarinta (viimeiset 4 viikkoa)
- Sydäninfarkti edellisten 4 viikon aikana
- Mikä tahansa aikaisempi reaktio fluoreseiiniin tai muuhun anafylaksiaan
- Osallistuminen mihin tahansa muuhun interventiotutkimukseen tai alle kolme kuukautta viimeisestä interventiotutkimukseen osallistumisesta.
- Nainen
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Diagnostiikka
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Terveet vapaaehtoiset
Keuhkonsisäisen NAP-annoksen nostaminen 5 mikrogrammasta 80 mikrogrammaan
|
NAP:n toimitus mikroannoksella (
|
|
Kokeellinen: Keuhkoinfiltraatti teho-osastolla
NAP:n (80 mikrogrammaa) toimittaminen ventiloiduille potilaille, joilla on keuhkoinfiltraatteja
|
NAP:n toimitus mikroannoksella (
|
|
Kokeellinen: Potilaat, joilla on keuhkoputkentulehdus
NAP:n (80 mikrogrammaa) toimittaminen potilaille, joilla on keuhkoputkentulehdus
|
NAP:n toimitus mikroannoksella (
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Tämä on tutkiva kliininen tutkimus. Ensisijainen tulosmitta on fluoresenssin mittaus ja kuvantamisparametrit, jotka määritetään käyttämällä pCLE- ja Cellvizio-katseluohjelmistoa.
Aikaikkuna: 15 minuuttia
|
NAP:n fluoresoiva vahvistus altistumisen yhteydessä aktivoiduille neutrofiileille potilaiden keuhkoissa, joilla on akuutti keuhkovaurio
|
15 minuuttia
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Turvallisuus osissa A ja B ja ensimmäinen konseptitodistus teho-osastolla neutrofiilien aktivoitumisen havaitsemiseksi.
Aikaikkuna: 24 tunnin sisällä NAP:n toimituksesta
|
Haitallisten tapahtumien puuttuminen
|
24 tunnin sisällä NAP:n toimituksesta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Opintojohtaja: Kev Dhaliwal, MD, University of Edinburgh
- Päätutkija: David Newby, MD, University of Edinburgh
- Opintojen puheenjohtaja: Chris Haslett, MD, University of Edinburgh
- Päätutkija: Tim Walsh, MD, University of Edinburgh
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- NAP
- 2011-006169-17 (EudraCT-numero)
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .