Průzkumná klinická studie sondy pro aktivaci neutrofilů (NAP) pro optické molekulární zobrazování v lidských plicích (NAP)

Akutní poškození plic (ALI)/syndrom respirační tísně dospělých (ARDS) je klinicky významný (16 % mechanicky ventilovaných pacientů dostane ALI, z nichž jedna třetina zemře), přesto nebylo prokázáno, že by žádná farmakologická terapie významně ovlivnila výsledek. To je částečně způsobeno neadekvátní stratifikací pacientů s ALI/ARDS s převahou neutrofilů a neschopností určit aktivitu onemocnění, a tedy cílovou terapii.

Molecular Imaging (MI) nabízí potenciální strategii pro vizualizaci aktivity neutrofilů in vivo in situ. FDG PET se skutečně používá k zobrazení aktivity neutrofilů, ale nejde o lůžkovou modalitu a přesun kriticky nemocných pacientů na vzdálené skenery je nebezpečný a nákladný a v současné době neexistují žádná „chytrá“ IM řešení u lůžka, která by mohla vést na buněčné/ funkční úroveň, diagnostická nebo terapeutická cesta u pacientů se zánětlivým onemocněním plic. Na JIP skutečně existuje specifická potřeba rychle diagnostikovat pacienty se zhoršující se výměnou plynů, zejména u pacientů se zastíněním rentgenového záření hrudníku (CXR). Takové CXR infiltráty jsou výsledkem mnoha příčin, včetně srdečního selhání, přetížení tekutinami, sekundární pneumonie a ALI/ARDS. Všechny vyžadují odlišnou léčbu, ale v současné době jsou možnosti odlišení těchto stavů značně omezené, což vede k empirické „blunderbuss“ antimikrobiální léčbě a nenapravení primárního stavu. Nyní existuje naléhavá potřeba rychle stratifikovat takové pacienty, aby bylo možné informovat o cílené implementaci specifických cílených terapií.

Aktivované neutrofily a jejich histotoxické produkty, zejména lidská neutrofilní elastáza (HNE), se specificky podílejí na patogenezi ALI/ARDS a existuje značný klinický zájem o nová léčiva v této oblasti. V současnosti však neexistuje způsob, jak rychle určit, zda noví terapeutičtí kandidáti uplatňují své předpokládané účinky in situ v lidských plicích před zahájením velkých klinických studií. Takové řešení by nevyhnutelně urychlilo cestu nových léků ke klinické aplikaci.

Navrhované řešení: konfokální laserová endomikroskopie (pCLE) založená na sondě v kombinaci s přímou intrapulmonální instilací mikrodávek (farmakologicky neaktivních a netoxických) vysoce specifické a citlivé „chytré sondy“ (NAP) bude detekovat aktivitu a přítomnost neutrofilů aktivní HNE v plicích ventilovaných pacientů na JIP.

Samotný pCLE bezpečně poskytuje snímky lidských plic s vysokým rozlišením v reálném čase při buněčném rozlišení in situ. Samo o sobě však neposkytuje žádné funkční ani molekulární informace. Vyšetřovatelé se proto pustili do objevného programu k syntéze vysoce citlivých smartprobes, detekovatelných pomocí pCLE a specificky zaměřených proti klíčovým zánětlivým událostem. To poskytuje novou dimenzi klinické aplikace této špičkové technologie. Prototyp NAP byl nyní ověřen in vitro a in vivo, kde je účinný v dávce < 10 µg a generuje silný fluorescenční signál za < 30 sekund. Cílem naší pilotní studie je aplikovat kombinovanou užitečnost pCLE a NAP u zdravých dobrovolníků a pacientů se zánětlivým onemocněním plic. Studie také poskytne prototypový základ, který lze aplikovat na budoucí chytré sondy, a to nejen v plicích, ale v jakémkoli orgánu dostupném pro endoskopii.

Primárním koncovým bodem bude důkaz, že tato technika může být použita k vizualizaci aktivovaných neutrofilů na pozadí autofluorescence. Mezi další koncové body patří bezpečnost. Vyšetřovatelé také vyhodnotí alveolární (bronchoskopicky) aktivaci neutrofilů a aktivitu elastázy u pacientů. Očekává se, že průkaz aktivovaných neutrofilů pomocí pCLE na JIP povede přímo ke klinickým studiím u pacientů s ALI/ARDS.