Verkennende klinische studie van neutrofielactiveringsprobe (NAP) voor optische moleculaire beeldvorming in menselijke longen (NAP)

Acuut longletsel (ALI)/adult respiratory distress syndrome (ARDS) is klinisch belangrijk (16% van de mechanisch beademde patiënten krijgt ALI, van wie een derde overlijdt), maar er is niet aangetoond dat farmacologische therapie een significante invloed heeft op de uitkomst. Dit is gedeeltelijk te wijten aan onvoldoende stratificatie van patiënten met neutrofielen overheersende ALI/ARDS en het onvermogen om ziekteactiviteit en dus doeltherapie te bepalen.

Molecular Imaging (MI) biedt een mogelijke strategie om de activiteit van neutrofielen in vivo in situ te visualiseren. FDG PET is inderdaad gebruikt om de activiteit van neutrofielen in beeld te brengen, maar het is geen modaliteit aan het bed, en het verplaatsen van ernstig zieke patiënten naar externe scanners is gevaarlijk en duur en er zijn momenteel geen 'slimme' MI-oplossingen aan het bed die kunnen begeleiden, bij de mobiele/ functioneel niveau, de diagnostische of therapeutische route bij patiënten met inflammatoire longziekte. Op de IC is er inderdaad een specifieke behoefte om snel een diagnose te stellen van patiënten met een verslechterende gasuitwisseling, met name degenen met schaduw op de thoraxfoto (CXR). Dergelijke CXR-infiltraten zijn het gevolg van tal van oorzaken, waaronder hartfalen, vochtophoping, secundaire longontsteking en ALI/ARDS. Ze vereisen allemaal verschillende behandelingen, maar op dit moment zijn de opties om deze aandoeningen te onderscheiden ernstig beperkt, wat resulteert in empirische 'onweerstaanbare' antimicrobiële therapie en niet-correctie van de primaire aandoening. Er is nu een dringende behoefte om dergelijke patiënten snel te stratificeren om gerichte implementatie van specifieke gerichte therapieën te informeren.

Geactiveerde neutrofielen en hun histotoxische producten, met name humaan neutrofiel elastase (HNE), zijn specifiek betrokken bij de pathogenese van ALI/ARDS, en er is aanzienlijke klinische belangstelling voor nieuwe geneesmiddelen op dit gebied. Er is momenteel echter geen manier om snel te bepalen of nieuwe therapeutische kandidaten hun voorspelde effecten in situ in de menselijke long uitoefenen voordat ze aan grote klinische onderzoeken beginnen. Een dergelijke oplossing zou onvermijdelijk de weg van nieuwe geneesmiddelen naar klinische toepassing versnellen.

De voorgestelde oplossing: sonde-gebaseerde confocale laser-endomicroscopie (pCLE) gecombineerd met directe intra-pulmonale instillatie van microdoses (farmacologisch inactief en niet-toxisch) van een zeer specifieke en gevoelige 'smartprobe' (NAP) zal neutrofielactiviteit en de aanwezigheid van van actieve HNE in de longen van beademde IC-patiënten.

pCLE levert zelf op veilige wijze real-time beelden met een hoge resolutie van de menselijke long op cellulaire resolutie in situ. Alleen biedt het echter geen functionele of moleculaire informatie. De onderzoekers zijn daarom begonnen aan een ontdekkingsprogramma om zeer gevoelige smartprobes te synthetiseren, detecteerbaar door pCLE en specifiek gericht tegen belangrijke ontstekingsgebeurtenissen. Dit biedt een nieuwe dimensie van klinische toepassing voor deze geavanceerde technologie. NAP, het prototype is nu in vitro en in vivo gevalideerd waar het effectief is bij een dosis van < 10 µg en een krachtig fluorescentiesignaal genereert in < 30 sec. Het doel van onze pilotstudie is om het gecombineerde nut van pCLE en NAP toe te passen bij gezonde vrijwilligers en patiënten met inflammatoire longziekte. De studie zal ook een prototypische basis bieden die kan worden toegepast op toekomstige smartprobes, niet alleen in de longen, maar in elk orgaan dat toegankelijk is voor endoscopie.

Het primaire eindpunt zal een proof of concept-demonstratie zijn dat deze techniek kan worden gebruikt om geactiveerde neutrofielen te visualiseren over autofluorescentie op de achtergrond. Andere eindpunten zijn veiligheid. De onderzoekers zullen ook alveolaire (door bronchoscopie) neutrofielactivatie en elastase-activiteit bij patiënten beoordelen. Demonstratie van geactiveerde neutrofielen door pCLE op de ICU zal naar verwachting rechtstreeks leiden tot klinische onderzoeken bij patiënten met ALI/ARDS.