Explorative klinische Studie der Neutrophilen-Aktivierungssonde (NAP) für die optische molekulare Bildgebung in der menschlichen Lunge (NAP)

Akute Lungenverletzung (ALI)/Atemnotsyndrom bei Erwachsenen (ARDS) ist klinisch bedeutsam (16 % der mechanisch beatmeten Patienten erkranken an ALI, von denen ein Drittel verstirbt), es wurde jedoch nicht gezeigt, dass eine pharmakologische Therapie einen signifikanten Einfluss auf das Outcome hat. Dies liegt teilweise an der unzureichenden Stratifizierung von Patienten mit ALI/ARDS mit überwiegend Neutrophilen und der Unfähigkeit, die Krankheitsaktivität und damit die Zieltherapie zu bestimmen.

Molekulare Bildgebung (MI) bietet eine potenzielle Strategie zur Visualisierung der Neutrophilenaktivität in vivo in situ. Tatsächlich wurde die FDG-PET zur Abbildung der Neutrophilenaktivität verwendet, aber es ist keine bettseitige Modalität, und die Verlegung kritisch kranker Patienten zu entfernten Scannern ist gefährlich und teuer, und es gibt derzeit keine „intelligenten“ MI-Lösungen am Krankenbett, die bei der zellulären/ Funktionsebene, der diagnostische oder therapeutische Weg bei Patienten mit entzündlichen Lungenerkrankungen. In der Tat besteht auf der Intensivstation ein besonderer Bedarf, Patienten mit sich verschlechterndem Gasaustausch schnell zu diagnostizieren, insbesondere solche mit Schatten auf der Röntgenaufnahme des Brustkorbs (CXR). Solche CXR-Infiltrate resultieren aus zahlreichen Ursachen, einschließlich Herzinsuffizienz, Flüssigkeitsüberladung, sekundärer Lungenentzündung und ALI/ARDS. Alle erfordern unterschiedliche Behandlungen, aber derzeit sind die Möglichkeiten zur Unterscheidung dieser Erkrankungen stark eingeschränkt, was zu einer empirischen antimikrobiellen „Donnerbüchse“-Therapie und einer Nichtkorrektur der primären Erkrankung führt. Es besteht nun ein dringender Bedarf, solche Patienten schnell zu stratifizieren, um eine gezielte Implementierung spezifischer zielgerichteter Therapien zu ermöglichen.

Aktivierte Neutrophile und ihre histotoxischen Produkte, insbesondere humane neutrophile Elastase (HNE), wurden speziell in die Pathogenese von ALI/ARDS verwickelt, und es besteht ein beträchtliches klinisches Interesse an neuen Arzneimitteln auf diesem Gebiet. Derzeit gibt es jedoch keine Möglichkeit, schnell festzustellen, ob neue therapeutische Kandidaten ihre vorhergesagten Wirkungen in situ in der menschlichen Lunge entfalten, bevor sie mit großen klinischen Studien beginnen. Eine solche Lösung würde zwangsläufig den Weg neuer Medikamente zur klinischen Anwendung beschleunigen.

Die vorgeschlagene Lösung: Sondenbasierte konfokale Laser-Endomikroskopie (pCLE) in Kombination mit direkter intrapulmonaler Instillation von Mikrodosen (pharmakologisch inaktiv und nicht toxisch) einer hochspezifischen und empfindlichen „Smartprobe“ (NAP) wird die Aktivität und das Vorhandensein von Neutrophilen nachweisen von aktiver HNE in den Lungen beatmeter Intensivpatienten.

pCLE selbst liefert sicher hochauflösende Echtzeitbilder der menschlichen Lunge mit zellulärer Auflösung in situ. Allein liefert es jedoch keine funktionellen oder molekularen Informationen. Die Forscher haben daher ein Entdeckungsprogramm gestartet, um hochempfindliche Smartprobes zu synthetisieren, die durch pCLE nachweisbar und spezifisch gegen wichtige Entzündungsereignisse gerichtet sind. Dies eröffnet eine neue Dimension der klinischen Anwendung dieser Spitzentechnologie. NAP, der Prototyp, wurde jetzt in vitro und in vivo validiert, wo er bei einer Dosis von < 10 µg wirksam ist und in < 30 Sekunden ein starkes Fluoreszenzsignal erzeugt. Unsere Pilotstudie zielt darauf ab, den kombinierten Nutzen von pCLE und NAP bei gesunden Probanden und Patienten mit entzündlichen Lungenerkrankungen anzuwenden. Die Studie wird auch eine prototypische Grundlage liefern, die auf zukünftige Smartprobes angewendet werden kann, nicht nur in der Lunge, sondern in jedem der Endoskopie zugänglichen Organ.

Der primäre Endpunkt wird eine Proof-of-Concept-Demonstration sein, dass diese Technik verwendet werden kann, um aktivierte Neutrophile über Hintergrund-Autofluoreszenz sichtbar zu machen. Andere Endpunkte sind Sicherheit. Die Prüfärzte müssen auch die alveoläre (durch Bronchoskopie) Neutrophilenaktivierung und Elastaseaktivität bei Patienten beurteilen. Der Nachweis von aktivierten Neutrophilen durch pCLE auf der Intensivstation würde voraussichtlich direkt zu klinischen Studien bei Patienten mit ALI/ARDS führen.